李文庭 吳曉玲 朱傳龍 徐瑗瑗 李 宜 高人燾

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院感染科 (安徽合肥，230001)

乙型肝炎病毒 (HBV)是各種急性和慢性肝炎的主要誘因，全世界約有3.5億HBV感染者。盡管乙肝疫苗有效的降低了新發(fā)人群乙肝病毒感染率，但慢性HBV感染仍然給全球和我國(guó)帶來(lái)了巨大的衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

慢加急性肝功能衰竭是我國(guó)最常見(jiàn)的肝功能衰竭類型之一［1］，主要是指患者在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)HBV再次活躍復(fù)制，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶以及膽紅素升高，肝功能衰竭，病死率高達(dá)70%［2～4］。目前對(duì)于慢加急性肝功能衰竭患者是否抗病毒治療仍無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，本研究回顧性分析了我院51例慢加急性肝功能患者抗病毒治療對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月 ～2012年8月在我院收住的HBV DNA陽(yáng)性的ACLF患者51例，男42例，女9例，年齡20～84歲，均符合2009年肝衰竭診療指南中ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］?；颊呒韧忻鞔_的乙肝病史，未曾接受干擾素或核苷類似物抗病毒治療，入院后查得HBV DNA陽(yáng)性，B超提示肝硬化;排除HBV感染以外的其他病毒感染包括HAV、HCV、HDV、HEV、H IV重疊感染，排除自身免疫性、酒精性或藥物性等原因?qū)е碌腁CLF。按照患者是否接受核苷類似物抗病毒治療將患者分為對(duì)照組 (拒絕核苷類似物)12例和治療組(接受核苷類似物)39例，兩組一般資料無(wú)明顯差異。治療組患者接受核苷類似物包括:拉米夫定 (賀普丁，100mg/d)，替比夫定(素比伏，600mg/d)，恩替卡韋 (博路定，0.5mg/d)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予常規(guī)內(nèi)科治療，包括還原型谷胱甘肽、甘草甜素、人血白蛋白、新鮮血漿等酌情給予。治療組在內(nèi)科常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用博路定0.5mg/d，或賀普丁100mg/d或素比伏600mg/d抗病毒治療?；颊呔炇鹂共《局橥鈺?shū)。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 觀察兩組治療前、后臨床表現(xiàn)，定期檢測(cè)血常規(guī)，肝腎功能、凝血酶原時(shí)間 (PT)、乙肝三系定量、HBV DNA定量、腹部B超，觀察并記錄藥物不良反應(yīng)，出院后隨訪至少6周。血常規(guī)，生化指標(biāo)，乙肝三系定量，凝血酶原時(shí)間等由我院檢驗(yàn)科完成，HBV DNA定量用熒光定量PCR法檢測(cè)。

1.4 療效判定 本研究觀察了51例患者出院前后臨床資料的變化。采用MELD評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)患者療效。

MELD評(píng)分系統(tǒng)由血清總膽紅素 (TBil)、血清肌酐(Cr)、PT的INR和病因?qū)W定值4項(xiàng)因素組成，計(jì)算公式為:MELD分值［6］=3.8×ln(膽紅素 mg/dl)+11.2×ln(INR)+9.6×ln(肌酐mg/dl)+6.4× (病因?qū)W:膽汁淤積性或酒精性為0;其他為1)。將患者的上述數(shù)據(jù)輸入計(jì)算公式，計(jì)算出每個(gè)患者的MELD分值。

臨床療效評(píng)價(jià):有效:治療期間臨床癥狀好轉(zhuǎn)，血清轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常，血清膽紅素下降，HBV DNA載量下降2log10以上，MELD評(píng)分明顯下降。無(wú)效:治療期間死亡及由于病情加重惡化自動(dòng)出院 (血清膽紅素上升，腎功能損害，HBV DNA載量下降小于2log10)，MELD評(píng)分無(wú)明顯改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者年齡，性別比例以及初始血清膽紅素，轉(zhuǎn)氨酶以及凝血酶原時(shí)間無(wú)明顯差異 (見(jiàn)表1)。

2.2 生化指標(biāo) 經(jīng)治療后，對(duì)照組患者血清膽紅素?zé)o明顯下降 (P＞0.05)，血清轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常 (P＜0.05)，凝血酶原時(shí)間明顯縮短 (P＜0.05);治療組患者血清膽紅素明顯下降，血清轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常，凝血酶原時(shí)間明顯縮短 (見(jiàn)表2)。

2.3 MELD評(píng)分 臨床觀察結(jié)果顯示:對(duì)照組患者終止住院治療后MELD評(píng)分較初始前明顯升高 (P＜0.05)，提示疾病明顯進(jìn)展;同時(shí)，治療組患者終止住院治療后MELD評(píng)分以及血清膽紅素較初始有所下降，說(shuō)明抗病毒治療能延緩疾病進(jìn)展 (見(jiàn)表2)。

2.4 療效判定 終止住院治療后，對(duì)51例患者臨床轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析表明:治療組患者療效顯著優(yōu)于對(duì)照組 (P＜0.05)，證實(shí)抗病毒治療能延緩疾病進(jìn)展 (見(jiàn)表3)。

表1 51例患者一般資料比較

表2 51例患者治療前后血清生化指標(biāo)以及MELD評(píng)分

表3 51例患者臨床療效比較

2.5 藥物不良反應(yīng) 治療組患者住院治療期間，無(wú)肌肉酸痛、肌酶升高、腎功能損害等不良反應(yīng)。

3 討論

慢加急性肝功能衰竭 (Acute-on-Chronic Liver Failure，ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)肝功能急劇惡化出現(xiàn)肝功能衰竭。ACLF主要由乙肝病毒活躍復(fù)制誘發(fā)，包括自發(fā)性活躍復(fù)制和其他因素誘發(fā)［7］。乙肝病毒的高水平復(fù)制及其代謝產(chǎn)物所誘發(fā)的免疫損傷引起肝臟嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致肝功能衰竭。

目前對(duì)于ACLF尚缺乏統(tǒng)一的治療方案。國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為，肝移植是目前唯一確定有效的治療措施;由于供肝的缺乏以及各種因素的限制，肝移植不能普遍應(yīng)用于患者。另一種治療方案就是抗病毒治療，尤其是早期選用強(qiáng)效，快速抗病毒藥物［7］，但是這類藥物對(duì)ACLF患者是否有效還存在爭(zhēng)議［2，4～8］。因此，對(duì)于ACFL患者是否行抗病毒治療仍然是目前研究的熱點(diǎn)。

本研究治療組患者所接受的核苷 (酸)類似物分別為拉米夫定，替比夫定和恩替卡韋。拉米夫定是近年來(lái)臨床應(yīng)用較廣泛的快速?gòu)?qiáng)效類抗病毒藥物，它通過(guò)抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶和多聚酶的活性從而抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，拉米夫定已被證實(shí)對(duì)肝功能衰竭患者有一定療效［8］。替比夫定是近年來(lái)廣泛應(yīng)用的核苷類似物，能強(qiáng)效，快速抑制乙肝病毒復(fù)制，同時(shí)，高血清轉(zhuǎn)換率是其顯著特點(diǎn)，目前廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎，肝硬化和肝功能衰竭患者的治療［9］。恩替卡韋是一種環(huán)戊基鳥(niǎo)苷類似物，通過(guò)抑制HBV DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性抑制病毒DNA復(fù)制，對(duì)拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎，肝硬化以及肝功能衰竭有一定療效，因而被推薦臨床廣泛使用［10］。

MELD評(píng)分系統(tǒng)是一種有效的準(zhǔn)確評(píng)估晚期肝病患者預(yù)后和臨床轉(zhuǎn)歸的方法，在為晚期肝病患者選擇治療方案時(shí)，MELD發(fā)揮著重要的作用。MELD評(píng)價(jià)指標(biāo)包括血清膽紅素，血肌酐以及凝血酶原時(shí)間［11］。

本研究顯示，治療組39例患者接受快速、強(qiáng)效抗病毒藥物治療后，血清轉(zhuǎn)氨酶以及膽紅素和凝血酶原時(shí)間明顯下降，病情無(wú)明顯進(jìn)展。對(duì)照組12例患者血清轉(zhuǎn)氨酶以及凝血酶原時(shí)間雖明顯下降，但血清膽紅素水平無(wú)明顯下降 (部分患者有回升)，MELD評(píng)分明顯上升，說(shuō)明強(qiáng)效快速抑制病毒有助于ACLF患者臨床轉(zhuǎn)歸，這與目前研究結(jié)果一致［4］。同時(shí)，39例治療組患者中有20例患者病情明顯好轉(zhuǎn)，有效率明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明對(duì)乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭患者及早行抗病毒治療有一定的臨床意義。進(jìn)一步療效分析顯示，3組藥物 (LAM，Ldt，ETV)療效無(wú)明顯差異，這可能與本研究隨訪時(shí)間較短有關(guān)，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

研究表明，核苷類似物有著不同的藥物副作用，特別是長(zhǎng)時(shí)間服用核苷類似物的患者，其副作用主要表現(xiàn)為腎功能損害，肌肉炎癥等［12］。慢加急性肝功能衰竭患者極易發(fā)生腎功能損害，因此，在使用核苷類似物抗病毒治療時(shí)，需監(jiān)測(cè)患者腎功能變化。本研究表明治療組患者治療前后血肌酐無(wú)明顯變化，說(shuō)明拉米夫定，替比夫定以及恩替卡韋治療并未加重慢加急性肝功能患者腎功能損害，但其遠(yuǎn)期副作用尚需進(jìn)一步隨訪觀察。

綜上所述，對(duì)于乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭患者，使用快速，強(qiáng)效核苷類似物能有效促進(jìn)患者病情恢復(fù)，提高療效。由于本研究存在樣本量小，隨訪時(shí)間短等不足，因此，需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本，長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究加以證實(shí)。

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