黃加權(quán) 李 蘭 焦云桃 肖 非 馬 科 徐 蕾 陶 然 寧 琴

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院感染科 (湖北武漢，430030)

肝纖維化是包括血吸蟲在內(nèi)的各種致病因子作用于肝臟致慢性肝病的共同病理過程，是發(fā)展為肝硬化的重要環(huán)節(jié)，同時也是導(dǎo)致血吸蟲病嚴(yán)重并發(fā)癥的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。已有研究表明，經(jīng)過抗日本血吸蟲治療后，肝纖維化仍可繼續(xù)進展［1］。因此，只有在結(jié)合病原學(xué)治療的基礎(chǔ)上，阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化病理過程，慢性血吸蟲肝病才能治愈。扶正化瘀膠囊對乙型肝炎肝纖維化有良好療效［2］，但其對日本血吸蟲病肝纖維化作用的研究鮮見報道。我們應(yīng)用扶正化瘀膠囊治療血吸蟲肝纖維化，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者均為2010年6月至2011年11月在華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院住院和門診可隨訪病例，均有明確的疫水接觸史，糞檢曾檢出日本血吸蟲蟲卵或毛蚴或血清免疫學(xué)檢查陽性;B超檢查為血吸蟲病肝纖維化;肝組織活檢發(fā)現(xiàn)19名患者肝組織內(nèi)有血吸蟲蟲卵沉積。所有患者均排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精中毒等病因引起的肝纖維化以及血吸蟲病嚴(yán)重并發(fā)癥或有明顯心、肝、腎功能不全者。血吸蟲病診斷符合《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)GB15977-1995》［3］。肝纖維化病理學(xué)診斷符合中華肝臟病學(xué)會肝纖維化學(xué)組的“肝纖維化診斷與療效評估標(biāo)準(zhǔn)”［4］。采用隨機法分為兩組:試驗組24例，男10例，女12例，年齡 (34±10)歲;病程最長31年，最短6年，平均 (18±7)年;對照組24例，男9例，女13例，年齡 (35±9)歲;病程最長29年，最短7年，平均 (20±6)年。兩組患者在性別、年齡、病程及基線指標(biāo)方面差異均無顯著性意義 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者在抗纖維化治療前1個月給予驅(qū)蟲治療，劑量按kg體重計均采用吡喹酮60mg/kg(以60kg體重為上限)病原治療，療程兩天，分6次口服。對照組患者給予基礎(chǔ)治療，基礎(chǔ)治療包括基礎(chǔ)的護肝藥，合理飲食，限制鈉和水，支持治療，補充白蛋白，利尿，放腹水等;試驗組患者在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，加用扶正化瘀膠囊 (上?，F(xiàn)代中醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展有限公司，批號991220002)口服，5粒/次，3次/d，療程24周。

1.3 觀察指標(biāo) ①癥狀與體征:癥狀包括納差、乏力、腹脹、肝區(qū)不適，治療前及治療后每4周記錄1次。體征包括腹部觸診肝臟、脾臟大小的變化。②肝功能檢測:ALT、AST、TBil、白蛋白 (Alb)、球蛋白 (Glb)，采用東芝TBA2121FR全自動生化分析儀進行檢測。治療前及治療后每4周檢測1次。③血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)檢測:HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ采用放

射免疫法檢測，試劑盒由上海海研醫(yī)學(xué)生物技術(shù)有限公司提供，按說明書操作。治療前及治療后12周、24周各檢測1次。④影像學(xué)指標(biāo)檢測:B超檢測門靜脈主干內(nèi)徑和脾臟厚度。治療前及治療后12周、24周各檢查1次。⑤治療前后各檢測1次血常規(guī)、凝血功能、腎功能、尿常規(guī)、甲胎蛋白 (AFP)及心電圖。

1.4 療效判定 比較試驗組和對照組患者臨床癥狀改善，肝功能、血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)復(fù)常及B超復(fù)查情況。B超檢查:采用計分法［5］，出現(xiàn)“網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)”記5分;肝臟表明凹凸不平，呈結(jié)節(jié)狀，肝內(nèi)回聲明顯增粗增強，血管粗細(xì)不均、走向不清，門靜脈主干內(nèi)徑﹥1.4cm，記4分;肝內(nèi)回聲明顯增粗增強，分布不均勻，血管網(wǎng)顯示模糊不清等典型肝纖維化圖像者記3分;介于1分與3分者記2分;B超檢查無纖維化改變者記1分。觀察療效時，凡降低≥1分者，判定為有效。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)變化情況 見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的變化()

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的變化()

與本組治療前比較，*P＜0.05;與本組治療前差值同時段組間比較，△P＜0.05

2.2 一般臨床癥狀和體征變化 見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀改善比較 (n)

2.3 治療前后兩組患者血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)的變化見表3。

表3 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)動態(tài)變化比較(，ng/ml)

表3 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)動態(tài)變化比較(，ng/ml)

與本組治療前比較，﹡P﹤0.05;與本組治療前差值同時段組間比較，△P﹤0.05

2.4 兩組患者治療前后B超檢查變化 見圖1。

圖1 兩組患者治療前后B超觀察門脈主干內(nèi)徑、脾臟厚度變化比較 (，cm)

從圖1可見，肝門靜脈主干內(nèi)徑、脾臟厚度試驗組患者治療12周與治療前比較改善不明顯，治療24周其改善明顯優(yōu)于治療前 (P＜0.05)，而對照組上述檢查值治療前后差異無顯著性意義 (P＞0.05);兩組24周比較差異有顯著性意義 (P＜0.05)。

2.5 安全性指標(biāo)檢測結(jié)果 治療后兩組患者白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板較治療前均有一定程度的上升，但差異無顯著性意義 (P＞0.05)，且兩組試驗前后差值的比較無顯著性意義 (P＞0.05);兩組患者治療后PT有一定程度縮短，但均在正常范圍內(nèi)，無臨床意義;治療前后兩組患者腎功能、尿常規(guī)、心電圖均無明顯改變;治療前后部分患者AFP輕度上升，該變化符合慢性肝病的改變，無臨床意義。兩組患者無不良反應(yīng)事件發(fā)生。

3 討論

日本血吸蟲病肝纖維化是危害疫區(qū)人民健康的常見疾病之一，盡管給予安全有效的驅(qū)蟲治療，但蟲卵對肝臟和脾臟的損傷作用是長期的［6］。血吸蟲病肝纖維化是肝臟對血吸蟲所致慢性損害的免疫應(yīng)答結(jié)果，成熟的蟲卵沉積于肝臟，釋放可溶性蟲卵抗原，致敏T細(xì)胞，使之釋放淋巴因子引起以巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞的聚集為特征的炎癥肉芽腫性反應(yīng)。一方面，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子如血小板源性生長因子 (PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF)-β1等刺激肝星狀細(xì)胞 (HSC)，使HSC活化、增殖、轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)的HA、LN、Ⅳ-C和PCⅢ等大量合成和沉積;另一方面，隨著病程進展，蟲卵破裂或鈣化，周圍出現(xiàn)類上皮細(xì)胞、異物巨細(xì)胞等細(xì)胞，類上皮細(xì)胞逐漸變?yōu)槌衫w維細(xì)胞，并產(chǎn)生大量膠原纖維。形成肉芽腫的部位出現(xiàn)大量的纖維組織，導(dǎo)致肝纖維化而致門脈高壓。因此，血吸蟲肝病患者除了驅(qū)蟲治療外，對于已形成的肝纖維化，要給予積極的抗纖維化治療。已有研究表明，肝纖維化的病理改變是可逆的，早期肝硬化也可以逆轉(zhuǎn)的，合理的治療可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進一步發(fā)展，可以達(dá)到減輕或者治愈肝纖維化的目的［7～9］。

扶正化瘀膠囊是由冬蟲夏草菌絲、桃仁、丹參、五味子、絞股藍(lán)、松花粉等組成的一種復(fù)方制劑，基于中醫(yī)對慢性肝炎肝纖維化、肝硬化基本機制屬“瘀血阻絡(luò)，正氣虛弱”的認(rèn)識，扶正化瘀不僅可以有效抑制肝纖維化的形成，而且還可促進肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。該復(fù)方中的桃仁可促進膠原降解，降低膠原在肝組織中的含量，起到化瘀和提高免疫力的作用;冬蟲夏草菌絲對TGF-β1表達(dá)抑制作用較強;丹參可顯著提高白蛋白含量，活血養(yǎng)血，保護肝細(xì)胞，阻斷蛋白聚糖對膠原沉積的作用，使肝內(nèi)HA游離，同時降低TBil水平，改善肝臟的功能;五味子能降低血清ALT的活性，上述藥物的配伍可促進肝纖維化的逆轉(zhuǎn)［10］。本研究結(jié)果表明，扶正化瘀膠囊對改善血吸蟲病肝纖維化患者臨床癥狀、肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)有較為明顯的作用。B超觀察門靜脈主干內(nèi)徑、脾臟厚度，試驗組患者治療后與治療前相比有顯著的變化，與對照組治療后比較差異顯著。扶正化瘀膠囊可能通過活血化瘀，改善肝臟的微循環(huán)，增加肝細(xì)胞的血液和營養(yǎng)供應(yīng)，調(diào)節(jié)機體的免疫功能，同時通過對TGF-β1的抑制減輕HSC的活化，使ECM合成和沉積減少，促進膠原的的降解，使血吸蟲病肝纖維化程度得到一定的改善。因此，扶正化瘀膠囊可作為血吸蟲肝纖維化的治療選擇之一。但對于遠(yuǎn)期療效、具體的療程、患者服藥時間的選擇還需要進一步的臨床觀察，對其作用機制需要深入研究。

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［3］GB15977-1995.日本血吸蟲病診斷標(biāo)準(zhǔn)和處理標(biāo)準(zhǔn) ［S］.北京:中華人民共和國衛(wèi)生部，2004

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