黃岳，馬欣，華揚，郭鳴,2,3b

隱源性缺血性腦血管病(cryptogenic ischemic cerebrovascular disease,CICVD)占缺血性腦血管病的14.5%～18.0%[1-3]。它是指經(jīng)過常規(guī)檢查缺乏可以解釋其發(fā)生的原因，但允許存在常見危險因素的缺血性腦血管病[1,4]。近年來，隨著影像學(xué)等檢測方法的發(fā)展，CICVD與心臟卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)的關(guān)系逐漸引起人們的注意。多項研究顯示，PFO的存在可能會導(dǎo)致缺血性腦血管病的發(fā)生[5-7]。但對于常見危險因素與PFO的關(guān)聯(lián)研究相對較少，所得出的結(jié)論也不一致。國外一項研究認為缺血性腦卒中并發(fā)PFO組與非PFO組的常見缺血性腦血管病危險因素?zé)o明顯差別[8]。另一項研究比較伴有房間隔異常(PFO或房間隔動脈瘤)與不伴房間隔異常的隱源性腦卒中患者的危險因素，結(jié)果提示伴有房間隔異常者相對年輕，且既往高血壓病、高脂血癥陽性者所占比例相對較低[9]。國內(nèi)至今尚無針對CICVD患者的相關(guān)研究。我們通過分析并發(fā)PFO的CICVD患者常見腦血管病危險因素，探討其與PFO在腦缺血發(fā)生過程的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)收集2008年1月1日～2011年7月31日在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的CICVD患者，腦梗死/短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)的診斷符合全國第四屆腦血管病會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，均行頭顱CT或MRI證實，同時符合新TOAST分型中的經(jīng)過常規(guī)臨床檢查未發(fā)現(xiàn)病因(stroke of undetermined etiology-uncertain determination,SUDu)亞型診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2,4]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①神志清楚、能配合檢查；②年齡在15～70歲；③起病時間為入院前60 d內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性腦出血；②常規(guī)檢查(血液檢查、頸動脈超聲、經(jīng)顱多普勒超聲、心電圖、心臟彩超等)發(fā)現(xiàn)可以解釋其發(fā)生原因的腦梗死/TIA；③惡性腫瘤、重要器官(心、肺、肝、腎)嚴重損害或血液系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

1.2.1 檢測及分組方法 經(jīng)食管超聲心動圖(transesophageal echocardiography,TEE)檢查：采用IE33型彩色多普勒超聲診斷儀(Philips公司，荷蘭)，多平面經(jīng)食管探頭，頻率2～4 MHz。在大動脈短軸及上下腔靜脈長軸切面上觀察房間隔的連續(xù)性、卵圓孔瓣是否開放及心腔內(nèi)有無附壁血栓。行右心聲學(xué)造影，囑患者做Valsalva動作，觀察是否存在右向左分流，在右心房內(nèi)出現(xiàn)聲學(xué)對比劑后的3個心動周期內(nèi)，于左心房內(nèi)發(fā)現(xiàn)至少1個右向左分流的微泡，即可診斷PFO[11]。由高年資有經(jīng)驗的心臟超聲科醫(yī)師進行檢查操作，此檢查用于明確所有研究對象是否存在PFO，從而將其分為PFO組與非PFO組。

1.2.2 缺血性腦血管病危險因素資料的收集 一般情況及血液檢查：記錄入組患者的年齡、性別、血壓水平。對所有研究對象均進行空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白-A1、載脂蛋白-B、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、全血纖維蛋白原及血小板聚集率檢查。

相關(guān)病史及影像學(xué)檢查：明確所有研究對象有無吸煙史、飲酒嗜好，有無缺血性腦血管病史、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥病史及缺血性腦血管病家族史。對所有研究對象均進行頸動脈超聲和經(jīng)顱多普勒超聲檢查，了解是否存在頸動脈斑塊及狹窄、椎動脈顱外段及顱內(nèi)動脈情況。吸煙定義為每天吸煙＞1支，連續(xù)吸煙＞1年，戒煙時間＜20年[12]。每周攝入酒精＞150 g記為有飲酒嗜好[13]。高血壓病史定義為既往2次或多次安靜狀態(tài)下收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg，或曾明確診斷高血壓病且建議治療[14]。糖尿病病史定義為既往血糖情況符合WHO糖尿病專家委員會提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1999)，或曾明確診斷糖尿病且建議治療(妊娠期糖尿病除外)[14]。以往血清總膽固醇＞5.7 mmol/L或曾明確診斷高脂血癥并建議治療者記為高脂血癥病史陽性。研究對象一級親屬患有缺血性腦血管病者，記為缺血性腦血管病家族史陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 16.0統(tǒng)計分析軟件。對計數(shù)資料進行單因素χ2檢驗。對計量資料以(±s)表示，進行獨立樣本t檢驗比較。對不符合正態(tài)分布的計量資料進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，使之符合正態(tài)分布并進行獨立樣本t檢驗比較。顯著性水平α=0.05。對經(jīng)上述比較具有顯著性差異的變量進行相關(guān)性分析，并計算Spearman相關(guān)系數(shù)。

2 結(jié)果

符合入選條件的CICVD患者121例，其中能夠配合完成TEE檢查者102例。根據(jù)TEE是否檢出PFO，將這102例分為PFO組(n=61)、非PFO組(n=41)。PFO組所占比例為59.80%，高于非PFO組(40.20%)。

PFO組缺血性腦血管病家族史陽性者所占比例(31.1%)高于非PFO組(9.8%)(P=0.011)；兩組患者的其他危險因素均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

另外，兩組患者均行頸動脈超聲及經(jīng)顱多普勒超聲檢查，均未發(fā)現(xiàn)責(zé)任動脈易損斑塊、中重度狹窄或閉塞。進一步以Spearman相關(guān)分析評價缺血性腦血管病家族史與CICVD患者伴有PFO之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者具有顯著相關(guān)性(r=0.251,P=0.011)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，CICVD患者中伴有PFO者所占比例較高，達59.80%，與以往研究中PFO在隱源性腦卒中患者中發(fā)生率為34%～77%的結(jié)果一致[5-7]。而PFO在普通人群中發(fā)生率約為25%[15]。以上結(jié)果均從側(cè)面反映了PFO的存在可能會導(dǎo)致腦缺血的發(fā)生。

觀察CICVD患者中PFO組的危險因素，年齡(39.89±11.72)歲、性別(男性占75.4%)、高血壓病(24.6%)、糖尿病(8.2%)情況與一項來自美國的關(guān)于72例伴有PFO的隱源性腦卒中患者相關(guān)研究[16]的相應(yīng)危險因素結(jié)果相似，但其吸煙者比例(15%)較本研究(57.3%)低。吸煙者所占比例的差別，可能與不同地區(qū)人群間生活習(xí)慣的差異有關(guān)。以上結(jié)果也提示CICVD患者雖然不能找到明確的病因但可以存在一些腦血管病危險因素。

表1 兩組患者的危險因素比較

進一步比較CICVD的PFO組和非PFO組的常見缺血性腦血管病危險因素，結(jié)果顯示PFO組缺血性腦血管病家族史陽性者比例較高(P=0.011)，且與CICVD患者伴發(fā)PFO具有相關(guān)性(r=0.251,P=0.011)，而其他危險因素兩組無顯著性差異。這與以往研究的結(jié)果有一定區(qū)別。Lantz等曾對伴有PFO的缺血性腦卒中患者的危險因素與遺傳特點進行觀察，通過比較兩組患者的年齡、性別、高脂血癥、糖尿病、高血壓病、缺血性心臟病、心肌梗死、既往腦血管病史以及高纖維蛋白原、高同型半胱氨酸血癥情況，提出PFO陽性患者與PFO陰性患者具有相似的危險因素構(gòu)成。但是，該研究又通過基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)，凝血酶原20210G/A多態(tài)性以及載脂蛋白C3基因的兩個多態(tài)性(APO-C3；-641A/C與-455T/A)與存在PFO具有明顯的相關(guān)性(P值分別為0.0049、0.0366和0.0180)[8]。一項薈萃分析也指出，凝血酶原20210G/A變異與PFO相關(guān)腦卒中具有顯著相關(guān)性(OR 2.31；95%CI 1.20～4.43)，提示由于遺傳原因而產(chǎn)生的凝血因子基因突變可能具有促發(fā)PFO引起缺血性腦血管病發(fā)生的作用[17]。另外，盡管出生后卵圓孔未閉合的原因尚不明確，但PFO本身也可能與多種遺傳因素有關(guān)[18]。通過本研究所得出的缺血性腦血管病家族史在并發(fā)PFO的CICVD患者中比例較高且與PFO的存在具有相關(guān)性的結(jié)果，我們間接推測伴發(fā)腦缺血的PFO患者家族中可能存在更多的凝血因子變異及其他易栓因素或PFO陽性者，但是要證實這種推測，還需要將來進一步研究。綜上所述，PFO相關(guān)缺血性腦卒中的遺傳背景值得關(guān)注。

本研究存在一定的局限性，除樣本量偏小外，未對PFO患者進行凝血因子相關(guān)基因檢測，也未對家族成員進行相關(guān)研究，今后應(yīng)進一步開展這方面的探索。

本研究發(fā)現(xiàn)CICVD并發(fā)PFO比例較高，且與缺血性腦血管病家族史具有相關(guān)性，初步提示PFO在促進缺血性腦血管病發(fā)生的過程中可能受到一定遺傳因素的影響。將來還需進一步的遺傳因素研究來探討PFO在缺血性腦血管病中的意義。

[1]Timsit S,Breuilly C.Cryptogenic cerebral infarction:from classification to concept[J].Presse Med,2009,38(12):1832-1842.

[2]Han SW,Kim SH,Lee JY,et al.A new subtype classification of ischemic stroke based on treatment and etiologic mechanism[J].Eur Neurol,2007,57(2):96-102.

[3]Bang OY,Lee PH,Joo SY,et al.Frequency and mechanisms of stroke recurrence after cryptogenic stroke[J].Ann Neurol,2003,54(2):227-234.

[4]黃岳,馬欣.隱源性腦梗死的定義及其判定方法的更新和意義[J].中國腦血管病雜志,2011,18(12):669-672.

[5]Cerrato P,Imperiale D,Priano L,et al.Transoesophageal echocardiography in patients without arterial and major cardiac sources of embolism:difference between stroke subtypes[J].Cerebrovasc Dis,2002,13(3):174-183.

[6]Handke M,Harloff A,Olschewski M,et al.Patent foramen ovale and cryptogenic stroke in older patients[J].N Engl J Med,2007,357(22):2262-2268.

[7]Homma S,Sacco RL,Di Tullio MR,et al.Effect of medical treatment in stroke patients with patent foramen ovale:patent foramen ovale in cryptogenic stroke study[J].Circulation,2002,105(22):2625-2631.

[8]Lantz M,Sj?strand C,Kostulas K.Ischemic stroke and patent foramen ovale:risk factors and genetic profile[J].Stroke Cerebrovasc Dis,2012,7:1-5.

[9]Mas JL,Arquizan C,Lamy C,et al.Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale,atrial septal aneurysm,or both[J].N Engl J Med,2001,345(24):1740-1746.

[10]中華醫(yī)學(xué)會,中華神經(jīng)外科學(xué)會.各類腦血管病診斷要點[J].中國神經(jīng)科雜志,1996,29(6):397.

[11]Caputi L,Carriero MR,Falcone C,et al.Transcranial Doppler and transesophageal echocardiography:comparison of both techniques and prospective clinical relevance of transcranial Doppler in patent foramen ovale detection[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2009,18(5):343-348.

[12]陸丕能,孫寧玲,陸鋆,等.吸煙量與冠心病關(guān)系的病例對照研究[J].中華流行病學(xué)雜志,2002,23(4):297-300.

[13]Hillbom M,Numminen H,Juvela S.Recent heavy drinking of alcoholand embolic stroke [J].Stroke,1999,30(11):2307-2312.

[14]陸再英,鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009,251-778.

[15]Drighil A,El Mosalami H,Elbadaoui N,et al.Patent foramen ovale:a new disease?[J].Int J Cardiol,2007,122(1):1-9.

[16]Akhondi A,Gevorgyan R,Tseng CH,et al.The association of patent foramen ovale morphology and stroke size in patientswith paradoxical embolism[J].Circ Cardiovasc Interv,2010,3(5):506-510.

[17]Pezzini A,Grassi M,Zotto ED,et al.Do common prothrombotic mutations influence the risk of cerebral ischaemia in patients with patent foramen ovale?Systematic review and meta-analysis[J].Thromb Haemost,2009,101(5):813-817.

[18]Clark EB.Pathogenetic mechanisms of congenital cardiovascular malformations revisited[J].Semin Perinatol,1996,20(6):465-472.