范學(xué)政 賈 祿 張鑒文 黃進(jìn)能 李亞平 朱壽鴻 王伯強 黃珩紗 洪翰明武平華 張亞軒 姜盛強 廣西中醫(yī)學(xué)院附屬瑞康醫(yī)院神經(jīng)外科（南寧530011）

繼發(fā)性腦損害是影響sTBI患者預(yù)后的重要因素之一，而腦炎性反應(yīng)在顱腦損傷后的繼發(fā)性腦損害起重要的作用。白細(xì)胞介素－1β（IL－1β）作為一種促炎因子，研究顯示它參與腦炎性反應(yīng)［1，2，3，4，5］；S－100β蛋 白是反映腦損傷程度和預(yù)后的特異性神經(jīng)組織蛋白［6，7，8］，它與IL－1β關(guān)系密切，它在sTBI后的繼發(fā)性腦損害中扮演著重要的角色。醒腦靜具有降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫、促醒、防治中樞性高熱等腦保護(hù)作用，能夠減輕sTBI的臨床癥狀、改善預(yù)后［9，10］。2009年3月～2011年4月作者觀察醒腦靜對sTBI后血漿IL－1β和S－100β蛋白含量影響，現(xiàn)報道如下。

臨床資料 收集傷后6h內(nèi)入院的sTBI患者（GCS≤8分）51例，無重要臟器損傷或衰竭，無低血壓及免疫性疾病。隨機(jī)分成醒腦靜治療組（A組）和對照組（B組），兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），12名健康體檢者正常對照組（C組），男女各6名。見表1。

表1 兩組患者的一般資料

治療方法 兩組患者入院或急診手術(shù)后進(jìn)入ICU病房，B組給予脫水、止血、抗炎、神經(jīng)營養(yǎng)藥物等治療（其中5例顱內(nèi)血腫患者經(jīng)手術(shù)治療）。A組除給予上述治療外，還給予醒腦靜治療（其中6例顱內(nèi)血腫患者經(jīng)手術(shù)治療）：醒腦靜注射液（國藥準(zhǔn)字Z36020934）30mL溶入葡萄糖250mL或生理鹽水中，1次／d，15d1療程，中間休息3d，共用2個療程。

療效標(biāo)準(zhǔn) 血漿IL－1β和S－100β含量測定 傷后6h，24h，3d，8d，15d采患者外周靜脈血，以抗凝、高速離心后取血漿保存于－70℃深低溫冰箱中。正常對照組亦采集外周靜脈血保存待測。酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定各組血漿IL－1β與S－100β蛋白含量。S－100β蛋白和IL－1β試劑盒購于深圳晶美生物制品有限責(zé)任公司。

統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件包，計量資料用±s表示，組間比較用方差分析，死亡率用χ2檢驗，相關(guān)性用直線相關(guān)性分析法。

治療結(jié)果 A、B兩組患者血漿IL－1β和S－100β含量傷后早期（6h）明顯升高而且均與正常對照組（C組）有顯著性差異（P＜0.01），但 A、B兩組間IL－1β和S－100β含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2、表3。

醒腦靜注射液治療后各時間點A組血漿IL－1β與S－100β蛋白含量低于 B組（P＜0.01）（P＜0.01）。A、B組于傷后各時間點血漿IL－1β與S－100β蛋白含量均與GCS評分呈負(fù)相關(guān)；與B組比較，出院時A組預(yù)后較好（P＜0.05），見表2－5。

表2 各組IL－1β含量變化（ng／L，xˉ±s）

表3 各組S－100β蛋白含量變化（ng／L，±s）

表3 各組S－100β蛋白含量變化（ng／L，±s）

注：正常對照組（C組）12例，S－100β蛋白含量為（0.09±0.01ng／L）。與正常對照組比較，△ P＜0.01；與B組比較▲P＞0.05，◇P＜0.05

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表4 各組傷后GCS評分比較（±s）

表4 各組傷后GCS評分比較（±s）

注：與B組比較，傷后6h，P＞0.05；傷后24h、3d、7d、15d，△ P＜0.05

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表5 A組與B組預(yù)后比較

直線相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)血漿IL－1β和S－100β蛋白存在正相關(guān)（Y＝2.9943＋0.8933X）。本研究未見醒腦靜注射液的不良反應(yīng)。

討 論 目前細(xì)胞因子在繼發(fā)性腦損傷中的作用已得到學(xué)者們的肯定，諸多細(xì)胞因子中IL－1［4，5］參與顱腦損傷是近年來研究的一個新動向。IL－1家族包括IL－1α、IL－1β以及IL－1Rα，IL－1α與IL－1β為效應(yīng)分子，而IL－1Rα則為腦組織中天然存在的IL－1拮抗劑。在腦內(nèi)，IL－1β主要產(chǎn)生于血管內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞，以極低濃度、極高活性與特異性受體結(jié)合發(fā)揮生 物 學(xué) 效 應(yīng)。顱 腦 損 傷 后IL－1β高 表 達(dá)［4，5，7，8］且具有以下作用：①活化腦內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生其它炎性細(xì)胞因子（如IL－6、TNF－α、S－100β蛋白等）加重腦損傷；②刺激小膠質(zhì)細(xì)胞增生和產(chǎn)生β－淀粉樣物質(zhì)前體蛋白，參與神經(jīng)元退變與凋亡。Holmins等［4］將IL－1β直接注射到腦組織，造成局部炎癥反應(yīng)、血管源性腦水腫以及由IL－1β誘導(dǎo)的Bax基因表達(dá)導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。臨床研究也證實，顱腦損傷后IL－1β參與了腦水腫的形成，血腦屏障的破壞，誘導(dǎo)其它炎性介質(zhì)的大量表達(dá)，最終造成繼發(fā)性腦損傷。S－100β蛋白是由B.W.Moore［6，7，8］1965年首次在牛腦中發(fā)現(xiàn)的酸性鈣結(jié)合蛋白，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞中。顱腦損傷時S－100β蛋白含量在外周血中濃度升高，可能是膠質(zhì)細(xì)胞活化、壞死，合成、釋放S－100β蛋白增多以及血腦屏障破壞的共同結(jié)果。筆者發(fā)現(xiàn)，傷后早期（6h）兩組患者血漿IL－1β和S－100β含量升高，均與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），兩組IL－1β和 S－100β含量與患者格拉斯哥昏迷評分（GCS）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），說明IL－1β和S－100β蛋白是早期判斷腦損傷程度的可靠血漿學(xué)標(biāo)志，這與近年來有關(guān)研究結(jié)果一致［11，12］。

低濃度（微克分子濃度）S－100β在神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育和損傷后增生修復(fù)中發(fā)揮重要作用［6，7，8］；而高濃度的S－100β對腦細(xì)胞具有毒性作用，它和IL－1β關(guān)系密切：①升高神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度，引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，誘導(dǎo)tau蛋白磷酸化和神經(jīng)元的調(diào)亡或壞死，而神經(jīng)元的死亡又可引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和IL－1的分泌，形成一個正反饋回路。②升高NO濃度，過量的NO具有神經(jīng)毒性作用，增強興奮性氨基酸受體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用，NO還可誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL－1β，后者推動神經(jīng)元的調(diào)亡或壞死。

迄今為止顱腦損傷后IL－1β和S－100β蛋白的關(guān)系卻鮮有報道。筆者發(fā)現(xiàn)，重型顱腦損傷后IL－1β和S－100β蛋白存在正相關(guān)（p＝0.0013，r＝0.8933），提示重型顱腦損傷后IL－1β和S－100β蛋白亦是關(guān)系密切的炎性細(xì)胞因子，其產(chǎn)生存在相互刺激的正反饋環(huán)路，其活動存在協(xié)同加強的特性。

醒腦靜的主要成份為天然麝香、梔子、郁金、天然冰片，最新研究［13，14］提示醒腦靜能顯著改善患者的神經(jīng)功能，具有保護(hù)腦細(xì)胞的作用。其腦保護(hù)機(jī)制可能為：改善腦微循環(huán)；清除氧自由基；減輕炎性反應(yīng)；減輕腦水腫；抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡；醒腦靜組方中麝香和冰片興奮呼吸中樞，提高動脈血氧分壓；麝香酮抑制血管通透性；梔子具有脫水作用。上述作用使sTBI患者的顱內(nèi)壓降低，神經(jīng)功能和預(yù)后得到改善。

但目前有關(guān)醒腦靜治療對患者血漿IL－1β和S－100β蛋白含量變化未見報道。筆者發(fā)現(xiàn)，B組患者經(jīng)常規(guī)治療后24h、3d血漿IL－1β和S－100β蛋白含量無明顯變化（P＞0.05），B組在3d出現(xiàn)一S－100β蛋白峰值，這與 Elting等［15］報道腦中風(fēng)患者在S－100β蛋白3、4d出現(xiàn)峰值的結(jié)論一致。而醒腦靜治療后24h患者血漿IL－1β和S－100β蛋白含量開始下降，且下降持續(xù)至傷后7d，下降程度與患者預(yù)后呈正相關(guān)，提示醒腦靜能降低重型顱腦損傷患者血漿IL－1β和S－100β蛋白水平。結(jié)合醒腦靜的上述相關(guān)研究結(jié)果［9，10，13，14］，筆者推測，醒腦靜的腦保護(hù)作用可能與降低血漿IL－1β和S－100β蛋白含量，減輕由它們介導(dǎo)的損傷性炎癥反應(yīng)減輕了腦損害有關(guān)?？傊?，IL－1β和S－100β蛋白參與了sTBI患者繼發(fā)性腦損傷的炎癥反應(yīng)過程，而醒腦靜注射液可能通過抑制該炎癥反應(yīng)降低sTBI患者血漿IL－1β和S－100β蛋白表達(dá)，發(fā)揮腦保護(hù)作用。因此，本研究為醒腦靜注射液治療重型顱腦損傷提供了可靠的理論根據(jù)。

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（收稿2012－01－11；修回2012－02－25）