任綺男，劉冬青，張宇峰，張力婉

(天津工業(yè)大學 材料科學與工程學院，天津 300387)

福多司坦，(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羥丙基硫代)丙酸，是一種新型的半胱氨酸衍生物，其結(jié)構(gòu)如圖1所示.藥理實驗證明其具有抑制杯狀細胞增生、促進漿液性氣管分泌及抑制氣管炎癥等諸多作用，目前主要用于治療支氣管炎和呼吸道充血等疾病.因其適應(yīng)證廣、潛在市場廣闊、臨床有效率優(yōu)于同類藥、不良反應(yīng)的發(fā)生率低(8.4%)、對胃腸的刺激性輕等獨特優(yōu)點，可望成為同類藥品的替代產(chǎn)品[1].

圖1 福多司坦的結(jié)構(gòu)

福多司坦合成路線主要有兩種，如下：

(1)L-半胱氨酸與鹵代丙醇在堿性條件下反應(yīng)，產(chǎn)品經(jīng)酸化和氨水洗滌，得到福多司坦[2].此方法步驟繁瑣，操作復(fù)雜，產(chǎn)品會有較多損失，致使產(chǎn)率降低.

(2)L-半胱氨酸與丙烯醇在紫外照射下反應(yīng)生成福多司坦.此方法簡便，但產(chǎn)品雜質(zhì)多使后處理復(fù)雜化且反應(yīng)時間過長[3].

微波合成法[4-5]有加熱速度快、加熱均勻、產(chǎn)物易純化、產(chǎn)率高等特點，所以本研究探索了用微波法代替紫外促進法合成祛痰藥物福多斯坦，對實驗條件進行了優(yōu)化.

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

實驗中的微波發(fā)射源為南京匯研微波系統(tǒng)工程有限公司MG08-2B型微波實驗儀，L-半胱氨酸購自天津市博迪化工有限公司，丙烯醇購自上海晶純試劑有限公司.

1.2 微波法合成福多斯坦

將10 mL蒸餾水、1.2 g的L-半胱氨酸(0.01 mol)加入反應(yīng)器，室溫下采用磁力攪拌使原料溶解于水中，加入適量丙烯醇，放入微波反應(yīng)器中，設(shè)定好所需溫度和時間，令其反應(yīng)，然后將體系后處理.

向上述產(chǎn)品溶液中加入100 mL無水乙醇，靜置過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，得到較純的福多司坦.產(chǎn)品采取1H NMR對其結(jié)構(gòu)進行了表征(CDCl3, δ ppm)：2.5～2.6 ppm (S—CH2—CH2—OH, 2H)，2.8～3.1 ppm (S—CH2—CH—NH2, 2H)，3.5～3.7 ppm (S—CH2—CH2—OH, 2H)，3.7～4.0 ppm(CO—CH—N, 1H)，4.5～5.2 ppm (NH2, 2H).

2 結(jié)果與討論

從反應(yīng)物的配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和蒸餾水用量等幾個方面考察了實驗條件對產(chǎn)率的影響，得出了最佳的反應(yīng)條件.

2.1 反應(yīng)配比及溫度對產(chǎn)率的影響

分別選取38 ℃和60 ℃進行實驗，為提高產(chǎn)率并使主原料充分轉(zhuǎn)化，考察了固定L-半胱氨酸改變丙烯醇的用量對產(chǎn)率的影響.

表1 配料比及溫度對產(chǎn)率的影響

從表1可知，在一定的比例下，產(chǎn)率隨丙烯醇用量的增多而增大，配比為1∶7.5時產(chǎn)率達到最高.繼續(xù)加大丙烯醇用量，產(chǎn)率反而下降且產(chǎn)物中出現(xiàn)藍色物質(zhì)，懷疑是丙烯醇用量過大導(dǎo)致過量的丙烯醇在微波作用下發(fā)生聚合反應(yīng)所致.綜合產(chǎn)物有效利用及考慮到丙烯醇的毒性及用量，確定合成的最佳配比采用L-半胱氨酸和丙烯醇的摩爾比為1∶4.5.在38 ℃和1∶6條件下，產(chǎn)率偏低，是由于產(chǎn)品處理不當造成潑灑，沒有體現(xiàn)出規(guī)律性.對于丙烯醇用量較大配比，如1∶9和1∶18，升高溫度使產(chǎn)率有很大升高，但其最高產(chǎn)率還是出現(xiàn)在38 ℃的反應(yīng)體系里.

2.1.1 反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響

考察了幾個不同反應(yīng)時間下產(chǎn)物的產(chǎn)量和產(chǎn)率，如圖2所示，在前3 min之內(nèi)，福多司坦的產(chǎn)率不斷提高.而后,延長輻射時間，產(chǎn)率變化不大，故選擇3 min為最佳反應(yīng)時間.

2.1.2 微波輻射反應(yīng)的蒸餾水用量

選擇在反應(yīng)配比為1∶4.5、溫度為38 ℃、反應(yīng)時間為3 min的條件下，考察了蒸餾水用量對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖3.

圖2 反應(yīng)時間對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

圖3 蒸餾水用量對產(chǎn)率的影響

實驗中，L-半胱氨酸在水中溶解度極低，蒸餾水用量過少，反應(yīng)進行不完全，造成產(chǎn)物浪費和產(chǎn)率降低.蒸餾水用量過多，產(chǎn)物溶解也較多，給之后的產(chǎn)品分離帶來困難.通過實驗，確定蒸餾水的用量為10 mL時，產(chǎn)率最高.

3 結(jié)論

通過以上實驗及其分析，可知采用微波來促進藥物福多司坦的合成是一個高效率的方法.實驗確定，微波促進合成福多司坦的最佳條件是反應(yīng)物配比為1∶4.5，反應(yīng)溫度為38 ℃，微波反應(yīng)時間為3 min，蒸餾水用量為10 mL，此時實驗收率可達92.74%，純度達99%.

參考文獻：

[1]汪愛民.福多司坦片治療慢性呼吸道疾病的祛痰作用觀察[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2007,26(11)：1306-1308.

[2]Yoshikuni.Expectorant comprising hydroxyalkylcysteine derivative[P].US:5047428,1991.

[3]王亞江,劉福景.祛痰藥福多司坦的合成研究[J].天津藥學,2006,18(5)：73-74.

[4]張先如,徐政.微波在有機合成化學中的應(yīng)用及進展[J].合成化學,2005,13(1)：1-5.

[5]盧立泓,陶建偉,柳思敏.L-谷氨酸-γ-乙基酯的微波合成方法研究及分析[J].上海應(yīng)用技術(shù)學院學報：自然科學版,2008,8(2):140-143.