吳桂貞 陳任宏 葉連寶 歐小敏 唐省三

1.廣東食品藥品職業(yè)學院食品系，廣東廣州 510520；2.廣東藥學院藥科學院藥學系，廣東廣州 510006

氯吡格雷關鍵中間體S-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成研究

吳桂貞1陳任宏1葉連寶2歐小敏2唐省三1

1.廣東食品藥品職業(yè)學院食品系，廣東廣州 510520；2.廣東藥學院藥科學院藥學系，廣東廣州 510006

目的 研究氯吡格雷的中間體（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成。 方法 以（S）-鄰氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸鹽、噻吩乙醇對甲苯磺酸酯等為原料，經中和、親核取代反應合成目標化合物，考察溶劑、縛酸劑、原料比對產率的影響。結果目標化合物經1H-NMR、13C-NMR確證化學結構，確定了最佳實驗條件為原料比（氨基酸酯∶磺酸酯）為2∶1、溶劑為乙腈、縛酸劑為磷酸氫二鉀，產率達到80%，純度高達99%。 結論 本研究為（S）-（+）-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的工業(yè)化生產提供了較為合理的工藝路線，也為氯吡格雷生產提供了合格的原料。

（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯；氯吡格雷；中間體；合成

氯吡格雷，化學名（S）-α-（2-氯苯基）-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5（4H）乙酸甲酯，是一種新型高效安全的抗血小板凝聚藥物，由法國Sankyo公司開發(fā)，1998年率先在美國上市，2001年8月在中國上市，新藥保護期于2010年8月15日到期，國內氯吡格雷的需求量將大增，目前氯吡格雷化學合成工藝主要有先合成后拆分法、先縮合再環(huán)合法和先拆分合成法三種[1-3]。其中以先縮合再環(huán)合法較普遍，即先合成出化合物 1[（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯）]，然后用甲醛和鹽酸縮合環(huán)合生成化合物2（氯吡格雷，其合成見圖1）[4-6]，本實驗結合相關文獻，以（S）-鄰氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸鹽和噻吩乙醇對甲苯磺酸酯為原料，合成了（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯（其合成見圖2），通過考察反應中原料比、溶劑等因素，優(yōu)化了該工藝，使產率提高到了80%左右。現總結如下：

1 儀器與試藥

1.1 儀器

熔點用河南豫華儀器有限公司生產的X-4數字顯微熔點測定儀測定，溫度未經校正；1H-NMR、13C-NMR Bruker A-vanceⅢ 400 MHz核磁共振儀測定。

1.2 試藥

（S）-鄰氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸鹽、噻吩乙醇對甲苯磺酸酯由安徽聯創(chuàng)藥物化學有限公司提供，DMF、乙腈、三氯氧磷、氫氧化鈉、丙酮、濃鹽酸均為化學純。

圖1 氯吡格雷的合成

圖 2 （S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成

2 方法與結果

2.1 （S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的制備

在裝有攪拌器的250 mL三頸燒瓶中加入（S）-鄰氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸鹽14 g（0.04 mol）、7 g碳酸氫鈉、150 mL二氯甲烷和50 mL蒸餾水，室溫攪拌2 h，分離有機層，回收二氯甲烷，得白色固體，將固體溶于50 mL乙腈，向其中加入磷酸氫二鉀14 g（0.08 mol）、噻吩乙醇對甲苯磺酸酯5.64 g（0.02 mol），于80℃攪拌40 h，減壓蒸去乙腈，向其中加入150 mL乙酸乙酯和50 mL水，充分攪拌，靜置，分離有機層，冰水冷卻，充分攪拌下向其中緩慢滴加濃鹽酸6 mL，過濾，干燥得白色固體粉末 5.6 g（產率為 81%），mp.為 171～174℃（文獻[2]mp.175℃）；比旋光度：[α]=110.1°（c=0.4，CH3OH）{文獻[2][α]=104°（c=1，CH3OH）}；HPLC 純度：99%。

2.2 波譜數據和波譜圖

13C NMR （100 MHz，DMSO） δ 167.32、138.61、133.85、131.89、130.29、130.21、128.48、128.19、127.20、125.85、124.74、58.68、53.49、46.81、25.55，波譜圖見圖 3；1H NMR（400 MHz，DMSO） δ 7.68（dd，J=7.2，2.1，1H），7.64（dd，J=7.6，1.6，1H），7.52 （ddd，J=13.2，7.4，5.6，2H），7.40 （dd，J=5.1，1.2，1H），6.98（dd，J=5.1，3.4，1H），6.93（d，J=3.3，1H），5.61（s，1H），3.75（s，3H），3.30～2.97（m，5H），波譜圖見圖 4。

圖3 13C-NMR核磁共振碳譜圖

圖4 1H-NMR核磁共振氫譜圖

2.3 反應條件對實驗的影響

在該反應中，考察了不同溶劑、不同縛酸劑以及反應物比例對實驗的影響，溶劑為四氫呋喃（THF）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、苯（C6H6）、乙醇（EtOH）、乙腈和二甲苯，產率分別為51%、63%、21%、50%、80%和14%，乙腈作為溶劑時產率達到最高，為80%，；而縛酸劑為三乙胺、碳酸鉀、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉和吡啶，產率則分別為40%、60%、80%、27%和10%，磷酸氫二鉀為縛酸劑時產率達到最高，也為80%；反應物鄰氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸鹽與噻吩乙醇對甲苯磺酸酯比例為 1∶1、1.5∶1.0、2∶1 和 2.5∶1.0， 比例分別為 41%、75%、80%和63%，當兩者比例為2∶1時產率為最高。

由此可見，以乙腈為溶劑、磷酸氫二鉀為縛酸劑，反應物（S）-鄰氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸鹽與噻吩乙醇對甲苯磺酸酯的比例為2∶1時反應的產率最高。

3 討論

本實驗考察了溶劑、堿、反應時間、原料的摩爾比及反應溫度對實驗的影響，以乙腈為溶劑、磷酸二氫鉀溶液為堿、反應原料（S）-鄰氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸鹽：噻吩乙醇對甲苯磺酸酯的摩爾比為2∶1、反應溫度為80℃時，產率較高，得到的化合物純度較高。該合成工藝比較簡便，反應條件較溫和，原料廉價易得，總收率達到80%，產品符合藥品原料標準，適合工業(yè)化生產。

[1]陳子明，杜玉民，鮑春和，等.氯吡格雷合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33（4）：206.

[2]張青山，鄒江，趙丹，等.新型抗血小板藥氯吡格雷研究進展[J].化工進展，2003，22（7）：689.

[3] 周林芳.氯吡格雷的合成路線研究[J].安徽醫(yī)藥，2006，10（8）：614.

[4] Shukla，Khan，Merwade，et al.Processes for the preparation of the clopidogrel[P].WO2008146249（A1），2008-12-04.

[5]Vinod KK，Kompally P，Dhirenkumar NM，et al.Process for preparing clopidogrel[P].US20080287679（A1），2008-11-20.

[6]錢玉飛，張?zhí)K敏.抗血小板藥氯吡格雷的合成探討[J].科技咨詢導報，2006，（18）：22.

Study on synthesis of key intermediate of Clopidogrel of S- (+)-Methylα-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate

WU Guizhen1CHEN Renhong1YE Lianbao2OU Xiaomin2TANG Xingsan1
1.Department of Food,Guangdong Food and Drug Vocational College,Guangdong Province,Guangzhou 510520,China;2.Department of Pharmacy,College of Pharmacy,Guangdong Pharmaceutical University,Guangdong Province,Guangzhou 510006,China

ObjectiveTo study the synthesis of S-(+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate.MethodsS-(+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate was synthesised by using(+)-Tartrate of Methyl(+)-α-Amino(2-chlorophenyl)Acetate and 2-(2-Thienyl)Ethyl toluene– p-sulphonate as starting materials by neutrallzation reaction,nucleophilic substitution reaction and etc..The effect of molar ratio of(+)-Tartrate of Methyl(+)-α-Amino(2-Chlorophenyl)Acetate to 2-(2-Thienyl)Ethyl toluene– p-sulphonate,solvent and acid acceptor on the yield of S- (+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Acetate were investigated.ResultsThe chemical structure of the target compound was confirmed by1H-NMR,13C NMR.The yield of title compound was 80%and its HPLC purity was not less than 99%under the optimum reaction conditions of n[(+)-Tartrate of Methyl(+)-α-Amino(2-Chlorophenyl)Acetate)] ∶n[(2-(2-Thienyl)Ethyl toluene-p-sulphonate)]=2∶1,acetonitrile for solvent and dipotassium hydrogen phosphate for acid acceptor.ConclusionThis article can provide a more reasonable route for the production process of S-(+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate.

S-(+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate;Clopidogrel;Intermediate;Synthesis

RQ463.5

A

1673-7210（2012）08（a）-0024-02

廣東省自然科學基金 （項目編號：S2011010001556）；2009年廣東省學科建設專項資金第三批資助項目（項目編號：2009400）；2010年廣東省第三批科學事業(yè)費計劃項目 （項目編號：2010A030200038）；2011年廣州市第五批科學技術經費項目（項目編號：2011J4100016）。

吳桂貞（1979.10-），女，講師，食品科學專業(yè)碩士研究生；研究方向：藥物合成、食品工藝設計與檢測。

陳任宏（1963.3-），男，副教授；研究方向：新藥設計與合成。葉連寶（1979.9-），男，講師；研究方向：新藥設計與合成。

2012-02-15 本文編輯：衛(wèi) 軻）