武警陜西總隊醫(yī)院心內(nèi)科（西安 710054）馬蘭香 李紅艷 隋永杰 張桂霞 張 磊 丁守良 原平利 趙 妮

目前認(rèn)為炎癥免疫反應(yīng)在急性冠狀動脈綜合征（ACS）的病理生理機制中起著重要的作用［1］。炎癥的特異性血清標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子a（TNF-a）等在ACS中增高。在ACS患者中，他汀類調(diào)脂藥的抗炎作用是否呈劑量依賴性，早期強化治療能否使患者獲得更大的臨床益處，目前尚不清楚。本研究旨在觀察不同劑量阿托伐他汀早期治療1周后對ACS患者血清hsCPR、TNF-a及血脂變化的影響。

對象與方法

1 研究對象 選擇67例2006～2009年在我院住院的ACS患者。對照組：穩(wěn)定型冠心病患者20例，男11例，女9例，平均年齡58.2±1.2歲。常規(guī)治療對照組（A組）常規(guī)治療組22例，男12例，女10例，平均年齡57.12±11.5歲。阿托伐他汀（20mg）治療組（B組）23例，男15例，女8例，平均年齡59.5±12.6歲。阿托伐他?。?0mg）治療組（C組）阿托伐他汀治療組22例，男14例，女8例，平均年齡59.5±12.6歲。4組一般情況無顯著差異（P＜0.05），具有可比性。

2 方 法 入選的病例排除了入院前2個月內(nèi)用過任何降脂藥，心功能Ⅰ～Ⅱ級，無急性炎癥或感染，無內(nèi)分泌或消化系統(tǒng)疾病，無慢性消耗性疾病或惡性腫瘤。均于試驗前24h停止飲酒，吸煙和高脂飲食。常規(guī)治療為阿司匹林300mg／d、玻立維75mg／d口服治療一周。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上分別加服阿托伐他汀20mg、40mg／d口服，連用一周。治療前（居起病后平均7.1h）及治療后一周采血，檢測血清hsCRP、TNF-a及血脂。

3 實驗室檢測 采集肝素抗凝靜脈血漿于-20℃凍存。采用免疫透射比濁法檢測血漿hsCRP。試劑盒由芬蘭基恩公司提供。采用雙抗體夾心ELISA法測定TNF-a，試劑購自晶美生物工程公司。在日立全自動生化儀（7170）上完成所有檢測。

結(jié) 果

4 組研究對象的年齡、性別、體重、血脂水平相似（P 值均 ＞0.05），具有可比性。而 ACS3組的hsCRP、TNF-a水平均較穩(wěn)定性冠心病組明顯增高（P＜0.05，表1）。

1 ACS患者治療后血hsCRP、TNF-a及血脂水平的變化 見表2。ASC患者治療一周后，與治療前比較，兩組的膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）有下降趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義，其他血脂各項指標(biāo)的改變無統(tǒng)計學(xué)意義。但B，C兩組血清hsCRP、TNF-a濃度較治療前明顯降低（P＜0.01），而A組治療后上述指標(biāo)沒有顯著改變（P＞0.05）。將B，C兩組治療前后變化值與A組的變化值進行比較，B組改變無統(tǒng)計學(xué)意義，C組血清hsCRP和TNF-a水平下降有顯著意義（P＜0.05）。

2 炎癥因子與血脂水平變化的相關(guān)性分析 ACS患者基線的血清hsCRP、TNF-a、TC、LDL、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯（TG）水平之間無相關(guān)性關(guān)系，而血清hsCRP和TNF-a水平呈正相關(guān)性（r＝0.07，P＜0.01）；ACS患者的血清hsCRP、TNF-a水平降低值與上述血脂各指標(biāo)的變化值之間無相關(guān)性（P＞0.05）。

3 藥物的安全性評估 觀察 期間，阿托伐他汀治療組有1例出現(xiàn)頭痛，治療1周減量后癥狀緩解。無過敏、肌痛和肌酸激酸同工酶（CK-M）增高等現(xiàn)象。

表1 各組治療前臨床資料（±s）

表1 各組治療前臨床資料（±s）

注：與正常對照組比較 ＊P＜0.05

組 別 n（男／女）hsCRP（mg／L）TNF-a（pg／ml）TC（mmol／L）TG（mmol／L）LDL-C（mmol／L）HDL-C（mmol／L）對照組常規(guī)治療組阿托伐他汀20mg阿托伐他汀40mg 11／9 12／10 15／8 14／8 2.32±2.32 14.55±14.96＊14.69±12.76＊14.24±13.76＊10.19±6.55 22.73±15.55＊22.89±12.57＊23.09±12.47＊5.28±0.79 5.26±0.78 5.16±0.92 5.13±0.92 1.63±0.38 1.53±0.39 1.49±0.48 1.55±0.48 3.17±0.86 3.73±0.71 3.42±0.75 3.62±0.75 1.03±0.21 1.03±0.20 1.02±0.18 1.12±0.18

表2 3組治療前后血hsCRP、TNF-a及血脂水平的變化（±s）

表2 3組治療前后血hsCRP、TNF-a及血脂水平的變化（±s）

注：組內(nèi)治療前后比較＊P＜0.05，與常規(guī)治療前后組間變化值相比＃P＜0.05

組 別 hsCRP（mg／L）TNF-a（pg／ml）TC（mmol／L）TG（mmol／L）LDL-C（mmol／L）HDL-C（mmol／L）A組治療前治療后B組治療前治療后C組治療前治療后1.03±0.20 1.02±0.21 1.02±0.18 1.06±0.21 1.12±0.18 1.13±0.21 14.55±14.96 11.46±9.62 14.69±12.76 6.24±5.66＊14.24±13.76 4.24±3.66＊＃22.73±15.55 21.54±10.55 22.89±12.57 15.49±9.37＊23.09±12.57 13.49±8.37＊＃5.28±0.79 4.96±0.73 5.16±0.92 4.57±0.76 5.13±0.92 4.43±0.66 1.53±0.39 1.50±0.41 1.49±0.48 1.39±0.38 1.55±0.48 1.43±0.38 3.73±0.63 3.56±0.61 3.42±0.75 3.01±0.68 3.62±0.75 3.11±0.68

討 論

ACS是導(dǎo)致冠心病患者住院和死亡的主要原因，其病理機制是冠脈不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊破裂，繼發(fā)血栓形成，引起管腔部分或完全閉塞。影響斑塊穩(wěn)定性的關(guān)鍵并非斑塊打小，而是斑塊的成分或性質(zhì)。近年來越來越多的證據(jù)顯示，炎癥與動脈粥樣硬化斑快的破裂以及ACS的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)。hsCRP和TNF-a均為非特異性的血清炎癥標(biāo)志物，hsCRP和TNF-a水平增高提示炎癥活躍。多項研究顯示hsCRP增高可強烈預(yù)測未來冠狀動脈事件［2］，從而激發(fā)了廣大醫(yī)生，尤其是心血管內(nèi)科醫(yī)生的強烈興趣。越來越多的證據(jù)表明，炎癥過程在動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展過程中起著重要作用［3］。血管炎癥標(biāo)記物的血漿水平有助于區(qū)分高危心血管病患者。所有的炎癥與細(xì)胞因子中，hsCRP是預(yù)測未來心血管危險最有力的炎癥標(biāo)記物［4］。

本研究對ACS患者早期給予不同劑量阿托伐他汀治療，1周后血清hsCRP和TNF-a濃度即出現(xiàn)明顯降低，尤其以較大劑量阿托伐他汀組降低更為明顯。提示阿托伐他汀治療后短期即可（數(shù)天）即可產(chǎn)生明顯的抗炎作用，而且其作用強度呈劑量依賴性。因此，支持早期大劑量應(yīng)用他汀類藥物治療可產(chǎn)生更強的抗炎作用，從而可能給患者帶來更多的臨床益處。研究顯示，CRP對動脈粥樣硬化的發(fā)病機制具有直接作用，其機制可能為刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生組織因子、激活體內(nèi)補體系統(tǒng)、聚集于產(chǎn)生粥樣硬化的部位、與LDL、極低密度脂蛋白（VLDL）結(jié)合誘導(dǎo)其聚集。Pasceri等［5］檢測臍靜脈和冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞上CRP對于粘附分子表達(dá)的作用。采用重組人CRP（10Pg／L）培養(yǎng)24h可誘導(dǎo)細(xì)胞間粘附分子（ICAM）-1表達(dá)增高10倍以及血管細(xì)胞粘附分子（VCAM）-1的顯著表達(dá)，培養(yǎng)6 h可誘導(dǎo)選擇素E的顯著表達(dá)，而用IL-1激活內(nèi)皮細(xì)胞后也可有相似的發(fā)現(xiàn)。血管壁上粘附分子的表達(dá)增高是動脈粥樣硬化病理過程中的重要因素，通過聚集單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞來增強粥樣斑塊的局部炎癥反應(yīng)。該發(fā)現(xiàn)證實了CRP在動脈粥樣硬化過程中可促使炎性分子的聚集，降低血清CRP水平有益于動脈粥樣硬化的轉(zhuǎn)歸，減少冠心病事件的發(fā)生，這可能是今后治療動脈硬化的潛在目標(biāo)。

多數(shù)研究提示他汀類藥物的抗炎作用與調(diào)脂作用并非呈平行關(guān)系，往往在血脂水平尚未發(fā)生明顯變化的早期就已出現(xiàn)明顯的抗炎作用，這也許是他汀類藥物早期治療可額外收獲收益的部分原因。本研究發(fā)現(xiàn)：ACS患者經(jīng)阿托伐他汀治療1周后，血脂的各項指標(biāo)沒有明顯的變化，而血漿hsCRP、TNF-a水平已出現(xiàn)明顯的降低：相關(guān)分析亦未發(fā)現(xiàn)血脂的變化與hsCRP、TNF-a水平的變化有相關(guān)性，而hsCRP水平與TNF-a水平呈正相關(guān)性。提示他汀類藥物的早期抗炎作用獨立于降脂作用之外，有別于長期治療的降脂相關(guān)性抗炎作用。

總之，本研究觀察在ACS早期使用阿托伐他汀治療1周，即可明顯減輕炎癥、改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊，這為我們臨床上治療ACS早期及時使用他汀類藥物提供了又一強有力證據(jù)。

［1］Maseri A.Inflammation in acute coronary syndromes.Haematologica，2001，86（11Suppl 2）：1-2.

［2］Li JJ，F(xiàn)ang CH.C-reactive protein is not only an inflannatory marker but also a direct cause of cardiovascular disease.Med Hypotheses，2004，62：499-506.

［3］Li JJ.Silent myocardial ischemia may be related to inflammatory response.Med Hypotheses，2004，62：252-256.

［4］Ridker PM.High-sensitivity C-reactive protein ：proteins adjunct for global risk assessmentin the primary prevention of cardiovascular disease.Circulation，2001，103：1813-1818.

［5］Pasceri V，Willerson JT，Yeh ET，et al.Direct proinflammatory effect of C reactive protein on human endothelial cells.Circulation，2000，102：2165-216.