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        非穩(wěn)定型亞甲胺基葉立德參與的三組分1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成新型四氫吡咯衍生物

        2012-11-21 04:41:44華,
        合成化學(xué) 2012年4期
        關(guān)鍵詞:甲胺烯烴底物

        潘 華, 徐 亮

        (四川大學(xué) 華西藥學(xué)院,四川 成都 610041)

        醛和胺基化合物在反應(yīng)條件下原位生成亞甲胺基葉立德,繼而與烯烴進(jìn)行三組分1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)是構(gòu)建高度功能化四氫吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)最為簡(jiǎn)潔有效的方法。其中,具有吸電子基取代的穩(wěn)定型亞甲胺基葉立德參與的三組分1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的研究已有眾多文獻(xiàn)[1~7]報(bào)道,并取得了許多重要結(jié)果。相對(duì)而言,有關(guān)非穩(wěn)定型亞甲胺基葉立德參與的三組分1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)卻少見(jiàn)報(bào)道。1996年,Risch課題組[8]利用二芐胺與苯甲醛在甲苯中回流,再與多種親偶極體(烯烴或醛羰基)發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng),得到了一系列多苯基取代的五元含氮衍生物;Torii等[9]將N-三甲基硅甲基芐胺(1)與醛在四氫呋喃中加熱回流生成非穩(wěn)定亞甲胺基葉立德,繼而與貧電子烯烴發(fā)生三組分1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到各種四氫吡咯烷衍生物。但是,上述三組分反應(yīng)都需要采用回流等比較劇烈的反應(yīng)條件,底物類型也比較局限,多數(shù)親偶極體都是高活性的烯烴底物,例如馬來(lái)酸或富馬酸衍生物等。

        Scheme1

        本文以1,多聚甲醛和各種貧電子烯烴(2a~2j)為原料,經(jīng)質(zhì)子酸催化劑和反應(yīng)溶劑的篩選,在十分溫和反應(yīng)條件下發(fā)生非穩(wěn)定型亞甲胺基葉立德參與的三組分1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng),高收率地合成了10個(gè)3,4-二取代四氫吡咯衍生物(3a~3j, Scheme 1),其中3c,3d,3f~3h和3j為新化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS表征。

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 儀器與試劑

        Varian Unity NOVA-400/54型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Waters Q-TOF-Premier型質(zhì)譜儀。

        柱層析用硅膠,200目~300目,青島海洋化工廠;薄層層析GF254硅膠板,煙臺(tái)江友硅膠開(kāi)發(fā)有限公司;其余所用試劑均為分析純。

        1.2 合成

        (1)1的合成[10]

        氬氣保護(hù),在圓底燒瓶中加入N-三甲基氯甲基硅12.3 g(100 mmol)的乙腈(100 mL)溶液,攪拌下滴加芐胺21.4 g(200 mmol),滴畢,回流(90 ℃)反應(yīng)16 h。冷卻至室溫,過(guò)濾,濾液濃縮后加水50 mL,用正己烷(3×50 mL)萃取,合并萃取液,用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑得淡黃色液體117.6 g,收率91%;1H NMRδ: 8.15(s, 1H), 7.72~7.38(m, 5H), 3.42(s, 2H), 0.08(s, 9H)。

        (2)3a~3j的合成(以3a為例)

        氬氣保護(hù),在10 mL反應(yīng)管中加入1 290 mg(1.5 mmol),多聚甲醛45 mg(1.5 mmol)和干燥DMF 2 mL,攪拌使其溶解;加入富馬酸二甲酯(2a) 144 mg(1 mmol)和10%磷酸6 μL(0.1 mmol),于室溫反應(yīng)12 h(TLC檢測(cè))。加入乙酸乙酯2 mL,依次用飽和NaHCO3溶液(5 mL)和飽和NaCl溶液(5 mL)洗滌,無(wú)水Na2SO4干燥,蒸干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=4 ∶1]純化得白色固體3,4-二甲酸甲酯-N-芐基四氫吡咯(3a)。

        用類似的方法合成白色固體3b~3j。

        3a[11]:1H NMRδ: 7.31~7.26(m, 5H), 3.70(s, 6H), 3.60(s, 2H), 3.47~3.44(m, 2H), 2.92~2.88(m, 2H), 2.80~2.77(m, 2H)。

        3b[12]:1H NMRδ: 7.39~7.21(m, 10H), 3.74~3.65(m, 6H), 3.15~3.01(m, 3H), 2.91~2.88(m, 1H), 2.79~2.75(m, 1H)。

        3c:1H NMRδ: 8.15(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.51(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.37~7.25(m, 5H), 3.78~3.73(m, 1H), 3.69~3.65(m, 5H), 3.21~3.17(m, 1H), 3.09~3.04(m, 1H), 2.96~2.92(m, 1H), 2.85~2.76(m, 2H);13C NMRδ: 173.8, 152.3, 146.6, 138.3, 128.5, 128.5, 128.3, 128.3, 128.2, 128.2, 127.1, 123.8, 123.8, 61.0, 59.6, 57.1, 52.1, 51.6, 46.3; HR-MS: Calcd for C19H20N2O4340.142 3, found 340.142 2。

        3d:1H NMRδ: 7.37~6.83(m, 9H), 3.78(s, 3H), 3.72~3.61(m, 6H), 3.07~2.98(m, 3H), 2.90~2.87(m, 1H), 2.73~2.69(m, 1H);13C NMRδ: 174.6, 158.2, 138.6, 136.0, 128.7, 128.7, 128.3, 128.3, 128.2, 128.2, 127.0, 113.8, 113.8, 61.8, 59.9, 57.3, 55.2, 51.9, 51.7, 46.2; HR-MS: Calcd for C20H23NO3325.167 8, found 325.168 0。

        3e[13]:1H NMRδ: 7.45~7.09(m, 9H), 3.98~3.93(m, 1H), 3.72~3.64(m, 5H), 3.15~3.08(m, 2H), 3.02~2.98(m, 1H), 2.89~2.83(m, 1H), 2.72~2.68(m, 1H), 2.35(s, 3H)。

        3f:1H NMRδ: 8.32~7.23(m, 12H), 4.51~4.46(m, 1H), 3.78~3.66(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.37~3.25(m, 2H), 3.09(t,J=8.8 Hz, 1H), 3.02~2.98(m, 1H), 2.84(t,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 174.8, 140.2, 138.8, 133.9, 131.5, 128.8, 128.6, 128.6, 128.3, 128.3, 127.1, 127.0, 125.9, 125.6, 125.4, 124.3, 123.7, 61.4, 59.9, 57.7, 51.9, 51.0, 42.5; HR-MS: Calcd for C23H23NO2345.172 9, found 345.173 1。

        3g:1H NMRδ: 7.34~7.25(m, 6H), 6.28~6.27(m, 1H), 6.08~6.07(m, 1H), 3.83~3.78(m, 1H), 3.71~3.61(m, 5H), 3.22~3.17(m, 1H), 3.05~3.00(m, 1H), 2.98~2.89(m, 2H), 2.72~2.68(m, 1H);13C NMRδ: 174.3, 155.9, 141.4, 138.4, 128.6, 128.6, 128.2, 128.2, 127.0, 110.1, 105.0, 59.7, 58.6, 56.7, 52.1, 48.1, 40.2; HR-MS: Calcd for C17H19NO3285.136 5, found 285.136 6。

        3h:1H NMRδ: 7.38~7.23(m, 5H), 7.15~7.14(m, 1H), 6.92~6.89(m, 2H), 4.01~3.96(m, 1H), 3.73~3.64(m, 5H), 3.14~3.09(m, 1H), 3.07~3.00(m, 2H), 2.88(dd,J=6.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.74 (dd,J=6.4 Hz, 9.2 Hz, 1H);13C NMRδ: 174.3, 147.3, 138.6, 128.6, 128.6, 128.2, 128.2, 127.0, 126.5, 123.9, 123.7, 61.8, 59.6, 56.7, 52.0, 51.9, 42.3; HR-MS: Calcd for C17H19NO2S 301.113 6, found 30.113 9。

        3i[14]:1H NMRδ: 7.32~7.24(m, 5H), 3.68(s, 3H), 3.66~3.51(m, 2H), 2.81~2.80(m, 2H), 2.71~2.70(m, 2H), 2.32~2.29(m, 2H), 1.63~1.56(m, 1H), 0.90(d,J=6.8 Hz, 3H), 0.87(d,J=6.8 Hz, 3H)。

        3j:1H NMRδ: 7.32~7.24(m, 5H), 3.68(s, 3H), 3.66~3.54(m, 2H), 2.85~2.79(m, 2H), 2.76~2.71(m, 1H), 2.63~2.57(m, 1H), 2.45~2.39(m, 1H), 2.27~2.23(m, 1H), 1.56~1.49(m, 1H), 1.41~1.34(m, 1H), 1.29~1.26(m, 6H), 0.87(t,J=6.8 Hz, 3H);13C NMRδ: 175.4, 138.8, 128.6, 128.6, 128.2, 128.2, 126.9, 60.0, 59.9, 56.7, 51.8, 49.0, 42.0, 35.2, 31.8, 27.6, 22.5, 14.0; HR-MS: Calcd for C18H27NO2289.204 2, found 289.204 4。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 反應(yīng)條件篩選

        以相對(duì)惰性的4-甲氧基肉桂酸乙酯(2d)與1反應(yīng)合成3d為模板,對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行篩選,結(jié)果見(jiàn)表1。從表1可以看出,各種質(zhì)子酸都能不同程度地催化反應(yīng)的發(fā)生;溶劑對(duì)反應(yīng)的影響較為明顯。以乙腈為溶劑,磷酸作催化劑時(shí)能夠高收率(91%)地得到環(huán)加成產(chǎn)物3d,但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng);以DMF或HMPA為溶劑時(shí),各種質(zhì)子酸作催化劑均能有效地催化反應(yīng)進(jìn)行,其中磷酸催化效果最好,能夠以幾乎定量的收率得到3d,同時(shí)磷酸作催化劑也非常經(jīng)濟(jì)。由此可見(jiàn),合成3d的較佳溶劑為DMF,較佳催化劑為H3PO4。

        表1 合成3d反應(yīng)條件的篩選*Table 1 Conditions screening of synthesizing 3d

        *催化劑10 mol%,溶劑2 mL,其余反應(yīng)條件同1.2(2)

        2.2 烯烴底物的擴(kuò)展

        以H3PO4(10 mol%)為催化劑,DMF為溶劑,其余反應(yīng)條件同1.2(2),拓展底物(2a~2j)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)Scheme 1。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出,1和多聚甲醛均能與2a~2j發(fā)生三組分的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng),生成相應(yīng)的3a~3j。無(wú)論是高活性的富馬酸二甲酯(2a),還是富電子或貧電子取代苯基的烯烴(2b~2e),還是稠環(huán)芳烴(2f)與芳雜環(huán)取代的烯烴(2g, 2h)均獲得了90%以上的高收率。異丙基取代的烯烴(2i)和正戊烷基取代的烯烴(2j)也可以在此條件下獲得良好收率了。說(shuō)明該反應(yīng)對(duì)各種取代的烯烴具有良好的底物適應(yīng)性。

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