潘 華， 徐 亮

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 610041)

醛和胺基化合物在反應(yīng)條件下原位生成亞甲胺基葉立德，繼而與烯烴進行三組分1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)是構(gòu)建高度功能化四氫吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)最為簡潔有效的方法。其中，具有吸電子基取代的穩(wěn)定型亞甲胺基葉立德參與的三組分1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的研究已有眾多文獻[1～7]報道，并取得了許多重要結(jié)果。相對而言，有關(guān)非穩(wěn)定型亞甲胺基葉立德參與的三組分1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)卻少見報道。1996年，Risch課題組[8]利用二芐胺與苯甲醛在甲苯中回流，再與多種親偶極體(烯烴或醛羰基)發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，得到了一系列多苯基取代的五元含氮衍生物；Torii等[9]將N-三甲基硅甲基芐胺(1)與醛在四氫呋喃中加熱回流生成非穩(wěn)定亞甲胺基葉立德，繼而與貧電子烯烴發(fā)生三組分1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到各種四氫吡咯烷衍生物。但是，上述三組分反應(yīng)都需要采用回流等比較劇烈的反應(yīng)條件，底物類型也比較局限，多數(shù)親偶極體都是高活性的烯烴底物，例如馬來酸或富馬酸衍生物等。

Scheme1

本文以1，多聚甲醛和各種貧電子烯烴(2a～2j)為原料，經(jīng)質(zhì)子酸催化劑和反應(yīng)溶劑的篩選，在十分溫和反應(yīng)條件下發(fā)生非穩(wěn)定型亞甲胺基葉立德參與的三組分1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，高收率地合成了10個3,4-二取代四氫吡咯衍生物(3a～3j， Scheme 1)，其中3c,3d,3f～3h和3j為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian Unity NOVA-400/54型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Waters Q-TOF-Premier型質(zhì)譜儀。

柱層析用硅膠，200目～300目，青島海洋化工廠；薄層層析GF254硅膠板，煙臺江友硅膠開發(fā)有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)1的合成[10]

氬氣保護，在圓底燒瓶中加入N-三甲基氯甲基硅12.3 g(100 mmol)的乙腈(100 mL)溶液，攪拌下滴加芐胺21.4 g(200 mmol)，滴畢，回流(90 ℃)反應(yīng)16 h。冷卻至室溫,過濾，濾液濃縮后加水50 mL,用正己烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得淡黃色液體117.6 g，收率91%；1H NMRδ: 8.15(s, 1H), 7.72～7.38(m, 5H), 3.42(s, 2H), 0.08(s, 9H)。

(2)3a～3j的合成(以3a為例)

氬氣保護，在10 mL反應(yīng)管中加入1 290 mg(1.5 mmol)，多聚甲醛45 mg(1.5 mmol)和干燥DMF 2 mL，攪拌使其溶解；加入富馬酸二甲酯(2a) 144 mg(1 mmol)和10%磷酸6 μL(0.1 mmol)，于室溫反應(yīng)12 h(TLC檢測)。加入乙酸乙酯2 mL，依次用飽和NaHCO3溶液(5 mL)和飽和NaCl溶液(5 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=4 ∶1]純化得白色固體3,4-二甲酸甲酯-N-芐基四氫吡咯(3a)。

用類似的方法合成白色固體3b～3j。

3a[11]:1H NMRδ: 7.31～7.26(m, 5H), 3.70(s, 6H), 3.60(s, 2H), 3.47～3.44(m, 2H), 2.92～2.88(m, 2H), 2.80～2.77(m, 2H)。

3b[12]:1H NMRδ: 7.39～7.21(m, 10H), 3.74～3.65(m, 6H), 3.15～3.01(m, 3H), 2.91～2.88(m, 1H), 2.79～2.75(m, 1H)。

3c:1H NMRδ: 8.15(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.51(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.37～7.25(m, 5H), 3.78～3.73(m, 1H), 3.69～3.65(m, 5H), 3.21～3.17(m, 1H), 3.09～3.04(m, 1H), 2.96～2.92(m, 1H), 2.85～2.76(m, 2H);13C NMRδ： 173.8, 152.3, 146.6, 138.3, 128.5, 128.5, 128.3, 128.3, 128.2, 128.2, 127.1, 123.8, 123.8, 61.0, 59.6, 57.1, 52.1, 51.6, 46.3; HR-MS: Calcd for C19H20N2O4340.142 3, found 340.142 2。

3d:1H NMRδ: 7.37～6.83(m, 9H), 3.78(s, 3H), 3.72～3.61(m, 6H), 3.07～2.98(m, 3H), 2.90～2.87(m, 1H), 2.73～2.69(m, 1H);13C NMRδ： 174.6, 158.2, 138.6, 136.0, 128.7, 128.7, 128.3, 128.3, 128.2, 128.2, 127.0, 113.8, 113.8, 61.8, 59.9, 57.3, 55.2, 51.9, 51.7, 46.2; HR-MS: Calcd for C20H23NO3325.167 8, found 325.168 0。

3e[13]:1H NMRδ: 7.45～7.09(m, 9H), 3.98～3.93(m, 1H), 3.72～3.64(m, 5H), 3.15～3.08(m, 2H), 3.02～2.98(m, 1H), 2.89～2.83(m, 1H), 2.72～2.68(m, 1H), 2.35(s, 3H)。

3f:1H NMRδ: 8.32～7.23(m, 12H), 4.51～4.46(m, 1H), 3.78～3.66(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.37～3.25(m, 2H), 3.09(t,J=8.8 Hz, 1H), 3.02～2.98(m, 1H), 2.84(t,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ： 174.8, 140.2, 138.8, 133.9, 131.5, 128.8, 128.6, 128.6, 128.3, 128.3, 127.1, 127.0, 125.9, 125.6, 125.4, 124.3, 123.7, 61.4, 59.9, 57.7, 51.9, 51.0, 42.5; HR-MS: Calcd for C23H23NO2345.172 9, found 345.173 1。

3g:1H NMRδ: 7.34～7.25(m, 6H), 6.28～6.27(m, 1H), 6.08～6.07(m, 1H), 3.83～3.78(m, 1H), 3.71～3.61(m, 5H), 3.22～3.17(m, 1H), 3.05～3.00(m, 1H), 2.98～2.89(m, 2H), 2.72～2.68(m, 1H);13C NMRδ： 174.3, 155.9, 141.4, 138.4, 128.6, 128.6, 128.2, 128.2, 127.0, 110.1, 105.0, 59.7, 58.6, 56.7, 52.1, 48.1, 40.2; HR-MS: Calcd for C17H19NO3285.136 5, found 285.136 6。

3h:1H NMRδ: 7.38～7.23(m, 5H), 7.15～7.14(m, 1H), 6.92～6.89(m, 2H), 4.01～3.96(m, 1H), 3.73～3.64(m, 5H), 3.14～3.09(m, 1H), 3.07～3.00(m, 2H), 2.88(dd,J=6.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.74 (dd,J=6.4 Hz, 9.2 Hz, 1H)；13C NMRδ： 174.3, 147.3, 138.6, 128.6, 128.6, 128.2, 128.2, 127.0, 126.5, 123.9, 123.7, 61.8, 59.6, 56.7, 52.0, 51.9, 42.3; HR-MS: Calcd for C17H19NO2S 301.113 6, found 30.113 9。

3i[14]:1H NMRδ: 7.32～7.24(m, 5H), 3.68(s, 3H), 3.66～3.51(m, 2H), 2.81～2.80(m, 2H), 2.71～2.70(m, 2H), 2.32～2.29(m, 2H), 1.63～1.56(m, 1H), 0.90(d,J=6.8 Hz, 3H), 0.87(d,J=6.8 Hz, 3H)。

3j:1H NMRδ: 7.32～7.24(m, 5H), 3.68(s, 3H), 3.66～3.54(m, 2H), 2.85～2.79(m, 2H), 2.76～2.71(m, 1H), 2.63～2.57(m, 1H), 2.45～2.39(m, 1H), 2.27～2.23(m, 1H), 1.56～1.49(m, 1H), 1.41～1.34(m, 1H), 1.29～1.26(m, 6H), 0.87(t,J=6.8 Hz, 3H);13C NMRδ： 175.4, 138.8, 128.6, 128.6, 128.2, 128.2, 126.9, 60.0, 59.9, 56.7, 51.8, 49.0, 42.0, 35.2, 31.8, 27.6, 22.5, 14.0; HR-MS: Calcd for C18H27NO2289.204 2, found 289.204 4。

2 結(jié)果與討論

2．1 反應(yīng)條件篩選

以相對惰性的4-甲氧基肉桂酸乙酯(2d)與1反應(yīng)合成3d為模板，對反應(yīng)條件進行篩選，結(jié)果見表1。從表1可以看出，各種質(zhì)子酸都能不同程度地催化反應(yīng)的發(fā)生;溶劑對反應(yīng)的影響較為明顯。以乙腈為溶劑，磷酸作催化劑時能夠高收率(91%)地得到環(huán)加成產(chǎn)物3d，但反應(yīng)時間較長；以DMF或HMPA為溶劑時，各種質(zhì)子酸作催化劑均能有效地催化反應(yīng)進行，其中磷酸催化效果最好，能夠以幾乎定量的收率得到3d，同時磷酸作催化劑也非常經(jīng)濟。由此可見，合成3d的較佳溶劑為DMF,較佳催化劑為H3PO4。

表1 合成3d反應(yīng)條件的篩選*Table 1 Conditions screening of synthesizing 3d

*催化劑10 mol%，溶劑2 mL，其余反應(yīng)條件同1.2(2)

2.2 烯烴底物的擴展

以H3PO4(10 mol%)為催化劑，DMF為溶劑，其余反應(yīng)條件同1.2(2)，拓展底物(2a～2j)的實驗結(jié)果見Scheme 1。從實驗結(jié)果可以看出，1和多聚甲醛均能與2a～2j發(fā)生三組分的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，生成相應(yīng)的3a～3j。無論是高活性的富馬酸二甲酯(2a)，還是富電子或貧電子取代苯基的烯烴(2b～2e)，還是稠環(huán)芳烴(2f)與芳雜環(huán)取代的烯烴(2g, 2h)均獲得了90%以上的高收率。異丙基取代的烯烴(2i)和正戊烷基取代的烯烴(2j)也可以在此條件下獲得良好收率了。說明該反應(yīng)對各種取代的烯烴具有良好的底物適應(yīng)性。

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