宋 琦, 張莉莉, 杲 婷, 史海健

(南京工業(yè)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 南京 210009)

多胺類化合物在細(xì)胞生長和死亡中起著關(guān)鍵性作用，是重要的細(xì)胞生長因子[1]，對其進(jìn)行研究，有利于開發(fā)抗癌藥物[2]。在具有抗癌活性的角鯊多胺結(jié)構(gòu)中,亞精胺是連接甾體結(jié)構(gòu)的重要氨基支鏈，對其生物活性有重要影響[3～5]。

到目前為止，合成亞精胺多采用分步方法。分步法步驟較多，操作繁瑣[6]。本文在前期工作和文獻(xiàn)[7～9]方法的基礎(chǔ)上，以丁二胺(1)和丙烯腈為原料，采用一鍋法制得N1，N4-二叔丁氧羰基-N4-(2-氰乙基)-1，4-丁二胺(3)；以甲基叔丁基醚(TBME)為溶劑，3經(jīng)LiAlH4還原合成了1，4-二叔丁氧羰基亞精胺(4， Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Bruker MD(300～500) MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；雙聚焦VG-ZAB-MS型質(zhì)譜儀。所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 3的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 8.8 g(100 mmol)的MeOH(50 mL)溶液，攪拌下于室溫滴加丙烯腈5.3 g(100 mmol)的MeOH(20 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)30 min后攪拌過夜。滴加Boc2O 66.7 g(300 mmol)的CH2Cl2(20 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)6 h。濃縮，殘余物加正己烷10 mL，有大量白色固體析出，過濾,濾液減壓蒸除溶劑得淺黃色油狀液體320 g，粗品收率56%(直接用于下步反應(yīng))。

(2) 4的合成

將LiAlH45.07g(133 mmol)懸浮于200 mL TBME中，劇烈攪拌下于0 ℃滴加313 g(38 mmol)的TBME(100 mL)溶液，滴畢，于0 ℃反應(yīng)1.5 h。加入1 mol·L-1NaOH溶液10 mL淬滅反應(yīng)。用硅藻土過濾，濾液用TBME(10 mL)萃取，合并有機(jī)層，減壓蒸除TBME后經(jīng)快速柱層析[洗脫劑：V(正己烷) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1)]純化得淡黃色油狀物45.84 g,產(chǎn)率45%；1H NMRδ: 4.64(m, 1H, NHCO), 3.22～3.07(m, 6H, CH2), 2.67(t, 2H, CH2), 1.64(q, 2H, CH2), 1.51(m, 2H, CH2), 1.45～1.39(m, 20H, CH2, CH3); MSm/z: 346.2{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2．1 3的合成

1與丙烯腈反應(yīng)時(shí)，除了主產(chǎn)物2，還有未反應(yīng)的1和副產(chǎn)物5(Chart 1)，混合物分離十分困難，如果采用柱層析分離，2和5會(huì)同時(shí)洗脫下來，收率很低。而在由2合成3的合成過程中，副產(chǎn)物則較少。為此，本文嘗試了一鍋法的操作工藝：即在生成2后，直接向反應(yīng)體系中加入Boc2O，經(jīng)薄層層析分析，副產(chǎn)物主要為6和7(Chart 1)。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)，由于6和7均為固體，在正己烷中可析出，剩余的油狀物為較純的3，可以直接用于下步反應(yīng)。因此，在一鍋法后采用析晶的方式處理反應(yīng)，方便地除去了雜質(zhì)，簡化了操作步驟，縮短了反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率由35%(兩步法)提高至56%。

2．2 4的合成

在4的合成中，考察了還原劑和反應(yīng)溫度對還原反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。從表1可以看出，用LiAlH4作為還原劑的還原效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其它還原劑。從表1還可以看出，以TBME為溶劑時(shí)，還原產(chǎn)率最高。

Chart1

表1 還原劑和溶劑對還原反應(yīng)的影響*Table 1 Effect of reducer and solvent on reduction

*反應(yīng)條件同1．2(2)

3 結(jié)論

亞精胺的修飾與合成是制備新神經(jīng)甾體化合物的有效手段。本文利用一鍋法簡便地合成3，同時(shí)在后處理的操作上進(jìn)行了簡化，順利地合成了1，4-二叔丁氧羰基亞精胺。由于亞精胺的特殊的生物活性，該工藝方法對這類化合物的合成、開發(fā)和應(yīng)用意義重大。

一鍋法合成3未見文獻(xiàn)報(bào)道，具有操作簡便，收率較高等優(yōu)點(diǎn)。

[1] Kaur N, Delcros J G, Archer J,etal. Designing the polyamine pharmacophore:Influence ofN-substituents on the transport behavior of polyamine conjugates[J].J Med Chem,2008,51:2551-2560.

[2] Hu W Q, Hesse M. Synthesis derp-cumaroylspermidine[J].Helvetica Chimica Acta,1996,(79):548-559.

[3] Moore K S, Wehrli S, Roder H,etal. Squalamine-anaminosterol antibiotic from the shark[J].Proc Natl Acad Sci，USA,1993,(90):1354-1358.

[4] Wehrli S L, Moore K S, Roder H,etal. Stereoselective synthesis of squalamine dessulfate[J].Steroids,1993,58:370-378.

[5] Tam S C, Williams R J P. Electrostatics and biological systems[J]．Struct Bonding,1985,(63):103-151.

[6] Goodnow R, Konno K, Niva M,etal. Synthesis of glutamate receptor antagonist philanthotoxin-433(phtx-433) and its analogs[J].Tetra,1990,46(9):3267-3286.

[7] Pechulis A D, Bellevue F H, Cioffi C L,etal. Synthesis of 24ξ-squalamine,an anti-infective steroidal polyamine[J].J Org Chem,1995,60:5121-5126.

[8] Zhou X D, Cai F, Zhou W S. A stereoselective synthesis of squalamine[J].Tetrahedron,2002,58:10293-10299.

[9] William A K, Zhang X H, Williams J I,etal. A short formal synthesis of squalamine from a microbial metabolite[J].Organic Letters,2000,2(19):2921-2922.