歐陽春平, 王 瑀, 趙順新, 宋存先, 張政樸

(1. 金發(fā)科技股份有限公司 技術(shù)發(fā)展中心 塑料改性與加工國家工程實(shí)驗(yàn)室,廣東 廣州 510520;2. 南開大學(xué) 高分子化學(xué)研究所 功能高分子材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300071;3. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)工程研究所 天津生物醫(yī)學(xué)材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300192)

目前藥物緩釋控釋系統(tǒng)中藥物包載材料[1～5]的研究成為一個(gè)熱門課題，其中更以基于可降解聚合物制得的藥物緩釋載體為熱點(diǎn)。這類聚合物主要有聚乳酸(PLA),聚乙醇酸(PGA),聚乙丙交酯(PLGA), PLGA/聚乙二醇(PEG)類嵌段共聚物、聚羥基丁酸酯(PHB),聚己內(nèi)酯(PCL),殼聚糖等。

聚乳酸(PLA)[6～9]作為生物可降解高分子材料，以其優(yōu)異的力學(xué)性能、生物相容性和生物可降解性在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域得到了廣泛的研究和應(yīng)用。然而在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中，聚乳酸材料為了滿足不同的應(yīng)用要求，需要通過與其他的物質(zhì)共聚或調(diào)整分子結(jié)構(gòu)來對性能加以調(diào)控。

Scheme1

生物可降解PLGA[10～12]是目前在國際上獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用的緩控釋藥劑的主要載體材料，具有優(yōu)異的生物相容性和生物安全性，是應(yīng)用廣泛、認(rèn)知度和認(rèn)可度最高的藥物控釋載體材料。目前制得的PLGA共聚物主要以線性為主，而相比于單一的線型高分子，支化、星型、樹枝狀等等預(yù)先設(shè)計(jì)形狀的高分子已經(jīng)吸引了越來越多的研究者們的興趣，并且發(fā)現(xiàn)這些支化結(jié)構(gòu)給聚合物帶來了許多物理、化學(xué)、生物等性能的改善[13,14]。

魏芬芬[15]、劉倩[15]等對四臂星形共聚物PLGA的合成方法進(jìn)行了相關(guān)的研究。本文以D,L-丙交酯(1)和乙交酯(2)為單體，異辛酸亞錫(SnOct2)為催化劑，三季戊四醇(3)為多功能基引發(fā)劑，采用本體熔融聚合法，合成了分子量可控的八臂星形聚合物——聚乙丙交酯(8-PLGA, Scheme 1)m其結(jié)構(gòu)和性能經(jīng)13C NMR,凝膠滲透色譜(GPC)和差示掃描量熱儀(DSC)表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Varian Unity-plus 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Waters 510型凝膠滲透色譜儀(GPC);Germany NETZSCH Co.DSC-204型差示掃描熱分析儀(DSC)。

1(m.p.126.5 ℃～127.5 ℃)自制;2(83.5 ℃～84.5 ℃),北京元生融科技有限公司;異辛酸亞錫(95%, Sigma),配成1 g·mL-1的二氯甲烷溶液;3, Sigma;其余所用試劑均為分析純，使用前精制。

1.2 8-PLGA的合成

1 6.48 g(45 mmol),21.74 g(15 mmol),r=n(1+2) ∶n(3)=120 ∶1。將1,2,3和異辛酸亞錫[n(1+2) ∶n(異辛酸亞錫)=10 000 ∶1]的二氯甲烷溶液加入到經(jīng)硅烷化的封管中，抽真空，用N2置換三次以上，熔融封死管口，于150 ℃聚合8 h。用二氯甲烷溶解，加過量無水乙醚析出沉淀，于40 ℃真空干燥48 h制得白色固體8-PLGA120,收率78.5%。

用類似方法合成8-PLGA150(77.8%)和8-PLGA200(78.9%)。

2 結(jié)果與討論

2.1 8-PLGA的鏈結(jié)構(gòu)

δ圖 1 8-PLGA120的13C NMR譜圖Figure 1 13C NMR spectrum of 8-PLGA120

8-PLGA120的13C NMR譜圖見圖1。由圖1可見，丙交酯單元的甲基碳原子(Ca)的吸收峰位于16.88,次甲基碳原子(Cb)的吸收峰位于69.60，乙交酯單元的亞甲基碳原子(Cc)的吸收峰位于61.35;丙交酯單元的羰基碳原子(Cd)的吸收峰位于168.98，乙交酯單元的羰基碳原子(Ce)的吸收峰位于166.12。m為溶劑峰。并且Ca, Cb, Cc三峰面積的比值約為3 ∶3 ∶1; Cd和Ce兩峰面積的比值約為3 ∶1。證明PLGA120含共聚物結(jié)構(gòu)單元?(Scheme 1)。從圖1還可看到三季戊四醇的季碳原子(Cf)的吸收峰位于67.31和亞甲基碳原子(Cg)的吸收峰位于21.54。證明8-PLGA120形成了Scheme 1預(yù)期的八臂星型結(jié)構(gòu)。

8-PLGA150和8-PLGA200的13C NMR譜圖與8-PLGA120類似，在此不贅述。

2.2 8-PLGA的分子質(zhì)量及其分布

8-PLGA的分子質(zhì)量及其分布見表1。從表1可以看出，隨著多官能團(tuán)引發(fā)劑3用量的減少，分子量隨之增大，表明加入3可以實(shí)現(xiàn)對8-PLGA分子量的控制與調(diào)節(jié),并且具有較好的分子量分布。

表 1 8-PLGA的分子質(zhì)量及其分布Table 1 Molecular weight and distribution of 8-PLGA

2.3 8-PLGA的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)

聚合物的支化將使分子鏈的柔性降低，其Tg將升高。并且分子量愈大，Tg也就愈大。這是因?yàn)樵诜肿渔湹膬啥烁饔幸粋€(gè)鏈端鏈段，這種鏈段的活動能力比一般的鏈段要大，其分子量愈低時(shí)，鏈端鏈段所占的比例就愈高，故而Tg也就愈低；反之分子量愈大，鏈端鏈段的比例也就隨之減少，Tg也就相應(yīng)的愈高。

DSC測定8-PLGA120, 8-PLGA150和8-PLGA200的Tg分別為37.7 ℃， 40.8 ℃和41.5 ℃。8-PLGA的Tg變化規(guī)律驗(yàn)證了上面兩點(diǎn)結(jié)論。

3 結(jié)論

采用本體熔融聚合法，以D,L-丙交酯和乙交酯為單體，SnOct2為催化劑，三季戊四醇為多功能基引發(fā)劑，合成了八臂星型聚合物8-PLGA。共聚物經(jīng)13C NMR, GPC和DSC等手段表征。結(jié)果表明8-PLGA的鏈結(jié)構(gòu)、分子量及其分布與設(shè)計(jì)基本符合，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)隨分子量的增加而升高。

分子量可控的八臂星形共聚物8-PLGA有望應(yīng)用于藥物釋放體系，滿足可控載藥及體內(nèi)靶向載體的要求。

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