趙建華 田小軍 劉艷霞 袁 彬 翟鍇華 王超偉 張黎軍 李 青 吉四輩

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 衛(wèi)輝 453100)

由于非癡呆型血管性認知功能障礙(VCIND)具有良好的可逆性。因此，目前眾多研究多集中在對VCIND的早期篩查和預(yù)防，選擇簡單可靠的神經(jīng)心理學(xué)評定方法和有效地生物學(xué)指標，可以對血管性認知功能障礙(VCI)進行早期發(fā)現(xiàn)和早期預(yù)防，具有實際的臨床意義。執(zhí)行功能(EF)是指人類個體在實現(xiàn)某一特定目標時，以靈活、優(yōu)化的方式控制多種認知加工過程協(xié)同操作的認知神經(jīng)機制〔1〕。執(zhí)行功能障礙先于日?；顒幽芰λネ耍壳氨徽J為是反映認知功能損害的一個早期敏感指標。近年研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可作用于海馬CA1區(qū)改變神經(jīng)元或突觸的結(jié)構(gòu)、功能及其可塑性，影響神經(jīng)元存活或增殖，并進一步提高學(xué)習(xí)、記憶及其他認知功能〔2〕。本研究觀察了VCIND患者的血漿瘦素水平及其與執(zhí)行功能的相關(guān)關(guān)系，以期探討瘦素在血管性認知功能障礙發(fā)病早期作用及對執(zhí)行功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 V-CIND(CDR=0.5分)組45例患者，均為2008年5月至2011年12月住院患者，男22例，女23例，年齡60～90〔平均(66.00±6.64)〕歲。VCIND具體標準如下：①有腦血管病危險因素或腦血管病的存在;②認知功能損害呈波動性進展;③記憶力保留或較少損害;④腦血管病和認知功能損害之間有因果關(guān)系，并除外其他疾病;⑤尚達不到癡呆的診斷標準;并除外其他疾病。排除標準：阿爾茨海默病患者;有其他智能障礙、抑郁、精神疾病或失語等影響神經(jīng)心理學(xué)評估者。對照組(CDR=0分)46例為同期收治患者，男23例，女21例，年齡61～88〔平均(65.20±5.99)〕歲。具有腦血管病危險因素(高血壓、糖尿病、高血脂等)或明顯(腦梗死和腦出血等)或不明顯(白質(zhì)疏松和慢性腦缺血等)腦血管病的非認知功能障礙患者。兩組患者Hanchinski缺血指數(shù)≥7分。所有受試者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 所有患者晚上20點后禁食。次日空腹留取靜脈血待測。瘦素檢測采用由北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司提供的放射免疫測定盒，靈敏度 ＜0.4 ng/ml，批內(nèi)CV＜10%，批間CV＜15%。采用穩(wěn)態(tài)模型HOMA-IR評估胰島素抵抗(IR)程度，HOMA-IR=空腹血漿胰島素(FIns)×空腹血糖(FBG)/22.5。以血清瘦素5 ng/ml作為分組標準，≥5 ng/ml組(41例)和＜5 ng/ml組(44例)。

1.3 神經(jīng)心理學(xué)測驗 選用威斯康星卡片分類測驗(WCST)測驗：包括4張刺激卡和128張應(yīng)答卡，分別依據(jù)顏色、形狀、數(shù)量進行分類。程序共記錄16個相關(guān)指標，本研究采用錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)性錯誤數(shù)、完成分類數(shù)三個指標。所有受試同時接受中文簡明精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評估。測驗采用統(tǒng)一調(diào)查表和標準化調(diào)查用語，所有測試項目均在安靜無干擾的環(huán)境下同日完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量數(shù)據(jù)以s表示，顯著性檢驗采用獨立樣本t檢驗，相關(guān)性檢驗采用Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別結(jié)構(gòu)一致，年齡、受教育程度、HIS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。VCIND組MMSE評分較對照組明顯降低(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較(s)

組別 n 男/女(n)年齡(歲)受教育年(年)BMI(kg/m2)VCIND組45 22/23 66.00±6.64 6.00±2.90 26.84±7.87對照組46 23/21 65.20±5.99 6.22±3.37 27.56±8.29

2.2 兩組受試瘦素水平及威斯康星卡片分類測驗成績比較VCIND組瘦素水平明顯降低(P＜0.01)，而且MoCA總分下降(P＜0.01)，在WCST中持續(xù)錯誤次數(shù)增多(P＜0.01)，分類數(shù)減少(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組瘦素水平及威斯康星卡片分類測驗結(jié)果(s)

9±11.69 5.00±1.84對照組 7.38±2.12 26.91±2.53 49.85±16.04 19.98±10.16 5.96±2.10 t值 －3.50 －6.46 1.59 3.09 －1.99 P值錯誤應(yīng)答數(shù)持續(xù)性錯誤數(shù)完成分類數(shù)VCIND 5.89±1.95 22.42±3.94 54.60±12.31 27.0組別 瘦素(ng/ml)MoCA WCST＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.05

2.3 各參數(shù)相關(guān)性檢驗 瘦素水平、BMI、受教育年限與執(zhí)行功能相關(guān)分析顯示，瘦素水平與MoCA成績呈正相關(guān)(P＜0.01)，與WCST錯誤反應(yīng)數(shù)(P＜0.05)，持續(xù)錯誤反應(yīng)次數(shù)(P＜0.01)呈負相關(guān)，與分類數(shù)呈正相關(guān)(P＜0.01)。見表3。

表3 各參數(shù)相關(guān)性分析(γ值)

3 討論

目前已經(jīng)證實，瘦素作用于下丘腦弓狀核調(diào)節(jié)攝食和體重，對肥胖小鼠有明顯消脂減肥作用，還具有調(diào)節(jié)胰島素分泌、調(diào)節(jié)生殖作用〔3〕。瘦素受體在腦內(nèi)廣泛表達，除分布在下丘腦外，還分布在與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的腦區(qū)，如海馬、小腦和大腦皮質(zhì)等，在海馬，瘦素是一種潛在的認知功能增強劑，伴有瘦素受體缺乏的遺傳性肥胖的嚙齒動物則顯示海馬的突觸可塑性破壞，而直接將瘦素注入海馬可以影響海馬的長時增強(LTP)，從而增強老鼠的記憶能力〔4〕。瘦素促進海馬CA1區(qū)神經(jīng)元突觸前遞質(zhì)釋放并提高突觸后受體敏感性，從而有利于CA1區(qū)神經(jīng)元長時程增強(LTP)和鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ磷酸化，從而改善空間學(xué)習(xí)和記憶〔5〕。近來研究發(fā)現(xiàn)〔6〕，瘦素可逆轉(zhuǎn)海馬 CA1區(qū)高頻刺激誘導(dǎo)的LTP，使被增強的突觸傳遞恢復(fù)至正常水平，從而間接影響突觸可塑性。瘦素作用于這些腦區(qū)可改變神經(jīng)元或突觸的結(jié)構(gòu)、功能及其可塑性，影響神經(jīng)元存活或增殖，并進一步提高學(xué)習(xí)、記憶及其他認知功能。

在本研究中，VCIND患者在WCST中持續(xù)錯誤數(shù)明顯增多，分類次數(shù)減少，受試在完成作業(yè)時表現(xiàn)出較強的病理惰性及黏著性，不能很好地去應(yīng)用反饋信息進行認知轉(zhuǎn)移，及時調(diào)整自己的任務(wù)決策，同時對錯誤策略的修正也存在困難，說明其轉(zhuǎn)換能力和認知靈活性下降，存在一定的學(xué)習(xí)與記憶障礙，這一點與MoCA測驗的成績一致。而且VCIND患者瘦素水平低于對照組，在各種危險因素基本相當?shù)那闆r下，VCIND患者出現(xiàn)執(zhí)行功能減退，可能與瘦素水平過低有關(guān)，這一點在瘦素與執(zhí)行功能的相關(guān)性分析中得到了進一步的驗證。瘦素水平與MoCA總分呈負相關(guān)，與WCST錯誤數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)呈正相關(guān)，與WCST分類個數(shù)呈正相關(guān)。

Beccano-Kelly等〔7〕認為老年人體內(nèi)較高的瘦素水平可防止其認知功能減退。瘦素可協(xié)助谷氨酸受體轉(zhuǎn)運，阻止神經(jīng)元αβ蛋白及磷酸化tau蛋白毒性作用，因此使用瘦素替代治療有望成為癡呆治療的新途徑。

國內(nèi)有針對糖尿病患者認知功能研究顯示，瘦素與MMSE成績呈負相關(guān)〔8〕，與本研究結(jié)果不符。應(yīng)用不同劑量瘦素注射不同月齡大鼠海馬后進行水迷宮測試發(fā)現(xiàn)，瘦素調(diào)節(jié)NMDAR依賴的LTP和學(xué)習(xí)記憶過程是劑量依賴的〔9〕，其劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線可能呈倒置U型，說明瘦素在一定濃度范圍內(nèi)(生理濃度)可增強學(xué)習(xí)記憶能力，若超出或低于這個濃度范圍，瘦素可能不影響(低濃度)或抑制(高濃度)學(xué)習(xí)記憶過程，提示體內(nèi)瘦素濃度維持在一定水平對學(xué)習(xí)記憶有易化作用。由于瘦素受多種因素的影響，血脂、胰島素分泌、高血壓、體重指數(shù)等都可以影響血清瘦素水平，目前對瘦素在體內(nèi)維持何種濃度才能對執(zhí)行功能產(chǎn)生正性影響，有待進一步的研究證實。

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6 Moult PR，Milojkovic B，Harvey J.Leptin reverses long-term potentiation at hippocampal CA1 synapses〔J〕.J Neurochem，2009;108：685-96.

7 Beccano-Kelly D，Harvey J.Leptin：a novel therapeutic target in Alzheimer's disease〔J〕?Int J Alzheimers Dis，2012;2012：594137.

8 盧正紅，唐 偉，方小正.2型糖尿病瘦素水平與認知功能的關(guān)系〔J〕. 江蘇醫(yī)藥，2010;36(20)：2397-400.

9 Farr SA，Banks WA，Morley JE.Effects of leptin on memory processing〔J〕.Peptides，2006;27：1420-5.