梁 恒 韓江全 李繼中 林冬融 楊珍英

遵義醫(yī)學院第五附屬（珠海）醫(yī)院，廣東珠海 519100

MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100 和 DD對急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的影響

梁 恒 韓江全 李繼中 林冬融 楊珍英

遵義醫(yī)學院第五附屬（珠海）醫(yī)院，廣東珠海 519100

目的 觀察MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100和DD對急性缺血性腦卒中（AIS）患者預(yù)后的影響。 方法 選取確診為AIS的患者53例，檢測MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100和DD水平并進行隨訪，采用SAS 9.1.3統(tǒng)計學軟件包Kaplan-Meier法進行生存分析，采用Cox回歸進行單因素分析和Cox逐步回歸進行多因素分析，研究各指標對AIS預(yù)后的影響。 結(jié)果 單因素Cox回歸分析顯示，年齡和性別對AIS預(yù)后無影響（P＞0.05）；多因素Cox逐步回歸分析結(jié)果顯示，MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100和DD是AIS預(yù)后的危險因素 （P＜0.05），尤其是S-100對AIS預(yù)后影響最大。 結(jié)論 MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100和DD與AIS預(yù)后密切相關(guān)，尤其以S-100影響最為顯著。

急性缺血性腦卒中；生物標志物；生存率；預(yù)后

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是一種常見的腦血管疾病，是引起死亡或者殘疾的重要原因[1]，并且在發(fā)展中國家或者醫(yī)療資源相對缺乏的地區(qū)，該疾病的死亡率和致殘率處于上升趨勢[2-3]。AIS的診斷和預(yù)后的判斷主要依賴于影像學檢查，但是目前國際上關(guān)于AIS生物標志物（biomarker）的研究為臨床提供了另外一種可能：從實驗室檢查的角度快速檢測AIS相關(guān)的生物標志物，從而對AIS做出及時的診斷。這些標志物主要來自于組織損傷過程釋放的小蛋白分子，特別是腦源性的小蛋白分子，其中，不少標志物已經(jīng)成功應(yīng)用于其他疾病的輔助診斷，如肌鈣蛋白、肌酸激脢（CK-MB）、D-二聚體（D-dimer， DD）和 B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP） 在心肌缺血 （myocardial ischemia，MI）、肺動脈栓塞（pulmonary embolism，PE）和充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的評估中都起到了重要作用[4]。Reynolds[5]對224例卒中患者（其中82例為腦梗死）和214名健康人血樣中的50種生化指標進行ELISA檢測發(fā)現(xiàn)，卒中患者S-100（星形膠質(zhì)細胞活化標志物）、β-神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、高敏性C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）表達明顯高于健康人。相關(guān)研究也提示基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）、BNP、DD和S-100在判斷急性腦梗死患者的預(yù)后上有著特殊的價值[6]。本實驗擬在臨床水平研究這些生物標志物對AIS預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年1月～2012年6月于遵義醫(yī)學院第五附屬（珠海）醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)影像學診斷后確診為AIS的住院患者53例，平均年齡67.17歲，男30例，女23例。

1.2 入選標準和排除標準

入選標準參照李建章[7]的標準。排除標準：①影像學提示有腦梗死或者腦出血；②嚴重糖尿病患者；③有嚴重心臟病患者；④認知功能障礙不能配合檢查者。

1.3 研究方法

所有患者MR檢測儀器均為Hitachi Apero（0.4t）；CT檢測儀器為Simens SOMATOM。所有患者均行橫斷面掃描，根據(jù)需要行冠狀及矢狀面掃描。hs-CRP檢測采用韓國 i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀，單位為mg/L；DD檢測由本院檢驗科在全自動免疫分析儀（Hitachi 7060 Automatic Analyzer）上完成，單位為 ng/L。MMP-9、BNP 和 S-100 的檢測使用商品化的ELISA試劑盒（上海豐翔生物科技有限公司提供，批號：201203），其單位分別為 mg/L、μg/L、ng/L。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SAS 9.1.3統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用Kaplan-Meier生存分析法分析生存率；采用Cox回歸分析進行單因素分析，采用Cox逐步回歸法進行多因素分析，判斷各指標對AIS預(yù)后的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 Kaplan-Meier生存分析

采用Kaplan-Meier生存分析繪制患者生存曲線。從曲線中可知，AIS患者發(fā)病0～5 d生存率較高，14 d后的生存率為67%。見圖1。

2.2 單因素Cox回歸分析

從單因素Cox回歸分析結(jié)果中可以看出，年齡和性別與AIS無關(guān)， 差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）；MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100和DD 5個變量與AIS的預(yù)后可能有關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 多因素逐步Cox回歸分析

多因素逐步Cox回歸分析結(jié)果顯示，MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100和DD 5個指標均為AIS的預(yù)后的危險因素（P＜0.05）。 從結(jié)果上來看， 其危險度 S-100＞MMP-9＞DD＞hs-CRP＞BNP，S-100的危險度最高，也就是說S-100對AIS的預(yù)后影響最大。見表2。

表1 單因素Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

目前，腦梗死仍為較難治療的疾病之一，關(guān)于AIS的研究也成為熱門話題[8]。Laskowitz[9]認為，MMP-9、BNP、DD 和 S-100是腦梗死的生物標記，對診斷腦梗死和預(yù)測腦梗死的發(fā)生有著重要的價值。同時，對于AIS生物標志物的研究也提示了，這些小蛋白分子在判斷AIS患者的預(yù)后上有著特殊的價值[6]。關(guān)于MMP-9以及hs-CRP在腦梗死發(fā)作后的動態(tài)變化已經(jīng)有了較多的研究，這些研究表明，MMP-9以及hs-CRP在腦梗死發(fā)作后明顯升高[10-11]。常玉榮等[12]研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死發(fā)作后，DD含量明顯升高，其原因是血栓前存在著明顯的高凝狀態(tài)。陳梅玲等[13]的研究也支持這一結(jié)論。

表2 多因素逐步Cox回歸分析結(jié)果

盡管目前對生物標志物的研究很多[14]，但是就目前的研究來看， 關(guān)于 MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100和 DD 與 AIS預(yù)后的關(guān)系還未見明確報道。本實驗采用Kaplan-Meier法對AIS患者進行了生存率的分析，采用Cox回歸進行單因素分析和Cox逐步回歸進行多因素分析，旨在篩選出與AIS預(yù)后相關(guān)的因素。結(jié)果表明，年齡和性別與AIS預(yù)后無關(guān) （P＞0.05）；MMP-9、hs-CRP、BNP、S-100 和 DD 均與 AIS 患者的預(yù)后密切相關(guān)（P＜0.05），尤其是以S-100與AIS的關(guān)系最為密切，這一結(jié)果為臨床醫(yī)生治療AIS提供了方向。

[1]Murray CJ，Lopez AD.Mortality by cause for eight regions of the world：Global Burden of Disease Study[J].Lancet，1997，349（9061）：1269-1276.

[2]Fogelholm R.Editorial comment——Explanations for international trends in stroke mortality[J].Stroke，2003，34（8）：1840-1841.

[3]Rosamond W.Heart disease and stroke statistics-2007 update：a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee[J].Circulation，2007，115（5）：69.

[4]Mair J.Equivalent early sensitivities of myoglobin，creatine kinase MB mass，creatine kinase isoform ratios，and cardiac troponins I and T for acute myocardial infarction[J].Clinical chemistry，1995，41（9）：1266.

[5]Reynolds MA.Early biomarkers of stroke[J].Clin Chem，2003，49（10）：1733-1739.

[6]Whiteley W.Blood markers for the prognosis of ischemic stroke：a systematic review[J].Stroke，2009，40（5）：380-389.

[7]李建章.慢性腦供血不足新思維（2）[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2007，10（6）：1-2.

[8]郭道騮.急性腦卒中129例臨床病因分析[J].中國醫(yī)藥導刊，2011，13（11）：1851-1852.

[9]Laskowitz DT.Clinical usefulness of a biomarker-based diagnostic test for acute stroke：the Biomarker Rapid Assessment in Ischemic Injury（BRAIN） study[J].Stroke，2009，40（1）：77-85.

[10] 王莊，諸金水，談鷹，等.急性腦梗死患者血漿hsCRP、MMP9、IL-6含量的測定及臨床意義[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2006，9（6）：59-60.

[11]卓文燕，楊建豪，解立樺，等.首次腦梗死患者血漿MMP-9隨訪研究[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2011，14（13）：18-20.

[12]常玉榮，薄海美，孫尚帛，等.急性腦梗死患者血栓前狀態(tài)實驗室檢測指標的臨床意義[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學，2010，37（20）：3948-3949.

[13]陳梅玲，林小慧，曾愛源.青年腦梗死患者血栓前狀態(tài)的研究[J].醫(yī)學信息：中旬刊，2011，24（7）：3234-3235.

[14]柳曉紅.血尿酸、纖維蛋白原與急性缺血性腦卒中的相關(guān)性分析[J].中外醫(yī)學研究，2012，10（10）：20-21.

Influence of MMP-9,hs-CRP,BNP,S-100 and DD on the prognosis of patients with acute ischemic stroke

LIANG Heng HAN Jiangquan LI Jizhong LIN Dongrong YANG Zhenying
The Fifth Affiliated Hospital(Zhuhai)of Zunyi Medical College,Guangdong Province,Zhuhai519100,China

Objective To observe the influence of MMP-9,hs-CRP,BNP,S-100 and DD on the prognosis of patients with acute ischemic stroke.Methods 53 cases of patients who were diagnosed with AIS were selected.MMP9,hs-CRP,BNP,S-100 and DD levels of patients were detected and all of them were followed up.SAS 9.1.3 software and Kaplan-Meier method were adopted to analyze the survival rate;Cox regression was adopted to carry out univariate analysis and Cox stepwise regression was adopted to carry out multivariate analysis.Then the influence of various indexes in the study on the prognosis of AIS was researched.Results Univariate Cox regression analysis showed that age and gender had no effect on the prognosis of AIS (P＜0.05);multivariate Cox stepwise regression analysis results showed that MMP-9,hs-CRP,BNP,S-100 and DD were the risk factors for the prognosis of AIS(P＜0.05),especially S-100 had the biggest influence on the prognosis of AIS.Conclusion MMP-9,hs-CRP,BNP,S-100 and DD are closely related to the prognosis of AIS,especially of S-100.

Acute ischemic stroke;Biomarkers;Survival rate;Prognosis

R743.3

A

1673-7210（2012）08（b）-0022-02

廣東省珠海市衛(wèi)生局醫(yī)學科研立項資助項目 （項目編號：2011081）。

梁恒（1973-），男，大學本科，學士學位，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科臨床工作。

2012-06-13 本文編輯：程 銘）