朱立勛，耿瑞慧，陸學(xué)勝，丁素菊

代謝綜合征是一種糖、脂等多種代謝異常聚集的病理狀態(tài)，MS 患者是腦卒中的高危人群。Lp-PLA2是目前發(fā)現(xiàn)的動(dòng)脈粥樣硬化的唯一酶，Lp-PLA2能水解LDL 氧化過程中形成的氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)而生成氧化型游離脂肪酸和溶血卵磷脂［1］。這兩種炎性介質(zhì)可作為單核細(xì)胞趨化因子，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中具有一定的作用。MS 患者體內(nèi)脂代謝紊亂，而LP-PLA2活性及濃度與血脂水平密切相關(guān)，因而推測MS 患者體內(nèi)有較高的LP-PLA2含量，這對MS 患者判斷病情、預(yù)后，以及指導(dǎo)治療可能有一定意義。而目前這方面的研究較少。本研究觀察腦梗死合并MS 患者LP-PLA2水平以探討MS 患者腦梗死發(fā)生機(jī)制，為腦卒中防治提供新的參考與思路。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2010-01至2010-11 長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院急性腦梗死患者107例，均經(jīng)頭顱磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)證實(shí)為新鮮腦梗死(發(fā)病72 h 內(nèi))。均符合第四屆全國腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。MS 診斷標(biāo)準(zhǔn)為2005年IDF 提出的定義［3］:(1)中心性肥胖(中國男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm);(2)合并以下指標(biāo)中的兩項(xiàng):①高血壓:收縮壓≥140 mmHg，和(或)舒張壓≥90 mmHg，或已確診為高血壓并接受治療者;②高血糖:空腹血糖(FBG)≥6.1 mmol/L，和(或)餐后2 h 血糖(2 h PBG)≥7.8 mmol/L，或已確診為糖尿病并接受治療者;③三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L;④空腹血高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C):男性＜0.9 mmol/L、女性＜1.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):排除急性缺血性腦卒中治療試驗(yàn)分型中的心源性腦栓塞及不明原因腦卒中及其他原因腦卒中;各種類型冠心病患者、手術(shù)或有其他應(yīng)激情況的患者;合并有嚴(yán)重肝腎功能損害者;合并各種急慢性感染性疾病患者;長期口服噻唑烷二酮類藥物及調(diào)脂藥物者。最后共有74例，分為2組，即腦梗死合并MS 40例(MS組);腦梗死不合并MS 34例(非MS組)。

1.2 方法 受試者禁食8～10 h 后于清晨空腹抽取肘靜脈血3 ml，待乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)抗凝后30 min 內(nèi)3000 r/min離心10 min，分離血漿，置于-80℃冰箱中保存用于LP-PLA2的測定。LP-PLA2定量酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。另空腹抽取5 ml 血，待凝固后直接檢測FBG、TC、TG、HDL-C 及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等，嚴(yán)格按照常規(guī)操作步驟完成。并測量患者的腰圍及血壓。使用指定血壓計(jì)，由專人測定，每次均測同一上肢坐位血壓，間隔10 min，連續(xù)測量3次，取平均值為個(gè)體血壓。另外，對入組病例的一般狀況如性別、年齡、吸煙狀況和高血壓病及糖尿病患病率等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)處理用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件完成。定量資料均行正態(tài)性檢驗(yàn)，以±s 表示或中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示(FBG、三酰甘油、HDL為非正態(tài)分布，其余計(jì)量資料為正態(tài)分布)，正態(tài)分布資料兩組間比較采用成組t 檢驗(yàn)，非正態(tài)資料行秩和檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

MS組和非MS組性別、年齡、吸煙狀況、高血壓病及糖尿病患病率、FBG、TC、HDL-C、LDL-C 水平等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);LP-PLA2(P=0.037)、腰圍(P＜0.001)、TG 水平(P=0.02)等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

3 討 論

Lp-PLA2是由441個(gè)氨基酸殘基組成的絲氨酸脂酶，屬于擴(kuò)大的磷脂酶A2超家族，包括血漿型及細(xì)胞型兩種［4］。血漿型Lp-PLA2由Tjoelker等［5］于1995年首次從巨嗜細(xì)胞克隆，它主要由成熟的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌，其分泌受炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)。血漿中的Lp-PLA2主要是以脂蛋白顆粒結(jié)合的形式存在，其中20%～30%與HDL 或極低密度脂蛋白結(jié)合，而70%～80%與LDL 結(jié)合。Lp-PLA2的活性主要與LDL 亞種即小而密的LDL 有關(guān)［6，7］，也與人種、年齡及性別有密切的相關(guān)性［8，9］。本研究中兩組患者人種、年齡、性別無差異，因而這些指標(biāo)對LP-PLA2的影響在兩組中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 急性腦梗死是否合并代謝綜合征患者指標(biāo)比較 ()

表1 急性腦梗死是否合并代謝綜合征患者指標(biāo)比較 ()

注:與MS組比較，①P＜0.05;FBG、TG 和HDL為偏態(tài)分布資料，采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距的形式表示

MS 是以超重或中心性肥胖、高血壓、糖尿病或糖代謝異常及血脂代謝紊亂為主要組合的一組嚴(yán)重影響人類健康的臨床綜合征，其核心病變是胰島素抵抗。胰島素抵抗使得胰島素在抗炎及糖、脂、蛋白質(zhì)的代謝障礙，進(jìn)而使得機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生嚴(yán)重的炎性反應(yīng)［10-12］。同時(shí)，肥胖患者中的脂肪組織中巨噬細(xì)胞浸潤明顯［13］，使得脂肪組織存在慢性低度炎性反應(yīng)［14，15］。而炎性反應(yīng)影響LP-PLA2的合成，使其表達(dá)增加。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MS組LP-PLA2明顯升高，與MS組患者體內(nèi)炎性反應(yīng)較強(qiáng)烈有關(guān)。

在本實(shí)驗(yàn)中，腦梗死合并MS 者較不合并MS 者LP-PLA2水平明顯升高的同時(shí)伴有三酰甘油明顯升高，這是MS 患者脂代謝紊亂的結(jié)果。在MS 患者中由于脂肪組織的胰島素抵抗及某些脂酶活性增強(qiáng)，形成高TG、VLDL 及低HDL，尤其重要的是形成小而密的LDL 比例明顯增多［16］。而Lp-PLA2的活性主要與LDL 亞種即小而密的LDL 有關(guān)［6，7］，因而在MS 患者中Lp-PLA2的活性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致更多的單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞聚集，這些細(xì)胞又分泌Lp-PLA2，從而形成惡性循環(huán)，使得體內(nèi)形成Lp-PLA2增多，這也是MS 患者Lp-PLA2增多的原因之一。

Lp-PLA2活性與AS 發(fā)生密切相關(guān)。目前，Lp-PLA2抑制藥—嘧啶酮類，作為抗動(dòng)脈粥樣硬化新藥已經(jīng)進(jìn)入3 期臨床試驗(yàn)階段。Lp-PLA2的活性與其濃度相關(guān)［17］，本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MS組LP-PLA2濃度明顯增高，MS 與LP-PLA2相關(guān)，我們可通過測定其濃度判斷其活性，這為MS 患者的病情預(yù)后及治療提供參考。

［1］Davis B，Koster G，Douet L J，et al.Electrospray ionization mass spectrometry identifies substrates and products of lipoprotein-associated phospholipase A2in oxidized human low density lipoprotein［J］.J Biol Chem，2008，283(10):6428-6437.

［2］Grundy S M，Cleeman J I，Merz C N，et al.Implication of recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panel III guidelines ［J］.Circulation，2004，110(6):227-239.

［3］Alberti K G，Zimmet P.The metabolic syndrome-a new worldwide definition［J］.Lancet，2005，366(9491):1059-1062.

［4］Schaloske R H，Dennis E A.The phospholipase A2surperfamily and its group numbering system［J］.Biochim Biophys Acta，2006，1761(11):1246-1259.

［5］Tjoelker L W，Eberhardt C，Unger J，et al.Plasma platelet-activating factor acetylhydrolase is a secreted phospholipase a with a catalytictriad［J］.J Biol Chem，1995，270(43):25481-25487.

［6］Tselepis A D，Dentan C，Karabina S A，et al.PAF-degrading acetylhydrolase is preferentially associated with dense LDL and VHDL-1 in human plasma.Catalytic characteristics and relation to the monocyte-derived enzyme［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1995，15(10):1764-1773.

［7］Zalewski A，Macphee C.Role of lipoprotein-associated phospholipase A2in atherosclerosis:biology，epidemiology，and possible therapeutic target ［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(5):923-931.

［8］Blake G J，Dada N，F(xiàn)ox J C，et al.A prospective evaluation of lipoprotein associated-phospholipaseA(2)levels and the risk of future cardiovascular events in women［J］.J Am Coll Cardiol，2001，38 (5):1302-1306.

［9］Brilakis E S，Khera A，McGuire D K，et al.Influence of race and sex on lipoprotein-associated phospholipase A2levels:observations from the Dallas Heart Study［J］.Atherosclerosis，2008，199(1):110-115.

［10］Kim J A，Yeh D C，Ver M，et al.Phosphorylation of Ser 24 in the pleckstrin homology domain of insulin receptor substrate1by Mouse Pelle-like kinase/interleukin-1receptor-associated kinase:cross-talk between inflammatory signaling and insulin signaling that may contribute to insulin resistance ［J］.J Biol Chem，2005，280(24):23173-23183.

［11］Buse M G.Hexosamines，insulin resistance，and the complications of diabetes:current status［J］.Am J PhysiolEndocrinol Metab，2006，290(1):E1-E8.

［12］Lowell B B，Shulman G I.Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes［J］.Science，2005，307(5708):384-387.

［13］Ruan H，Hacohen N，Golub T R，et al.Tumor necrosis factoralpha suppresses adipocyte-specific genes and activates expression of preadipocyte genes in 3T3-L1 adipocytes:nuclear factor-kappa B activation by TNF-alpha is obligatory ［J］.Diabetes，2002，51:1319-1336.

［14］遲家敏.實(shí)用血脂學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:221-222.

［15］Hajer G R，van der Graaf Y，Olijhoek J K，et al.Low plasma levels of adiponectin are associated with low risk for future cardiovascular events in patients with clinical evident vascular disease ［J］.Am Heart J，2007，154(4):750.e1-7.

［16］Suganami T，Tanimoto-Koyama K，Nishida J，et al.Role of the Toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(1):84-91.

［17］Lp-PLA(2)Studies Collaboration，Thompson A，Gao P，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A(2)and risk of coronary disease，stroke，and mortality:collaborative analysis of 32 prospective studies［J］.Lancet，2010，375(9725):1536-1544.