任艷麗

(鄭州大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科,河南鄭州,450052)

20年前的囊性纖維變性膜透性調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)致病突變基因的發(fā)現(xiàn),讓我們從病理生理學(xué)角度重新認(rèn)識(shí)囊性纖維化(CF)[1-2]。它是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病。呼吸道感染是其發(fā)病主要癥狀,除此以外CF癥狀還可遍及全身,包括消化道疾病,性器官以及成長(zhǎng)方面。對(duì)于CF患者治療方法主要著手基因調(diào)節(jié)、微生物抗生素治療、疾病早期干預(yù)以及肺移植等?，F(xiàn)階段治療肺部感染主要以抗生素治療。現(xiàn)就30例CF患者的發(fā)病機(jī)制及治療方法予以綜述。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取1998年7月～2010年12月本院呼吸道囊性纖維化感染假單胞菌患者30名,隨機(jī)雙盲分為賴氨酸氨曲南組(AZLI組)與安慰劑對(duì)照組,年齡6～38歲,平均17.6歲。1秒鐘用力呼氣量(FEV1)預(yù)測(cè)值25%～75%,近期未使用銅綠假單胞菌抗生素或阿奇霉素治療。

1.2 方法

AZLI組吸入給藥75 mg氨曲南,52.5 mg水合賴氨酸(3次/d,28 d);安慰劑對(duì)照組噴霧給藥乳糖5 mg,用1 mL 0.17%的氯化鈉溶液稀釋,3次/d。每次治療前和治療后30 min用肺功能儀Knudson公式預(yù)測(cè)FEV1百分率;分別于治療中期14 d,療程結(jié)束28 d,檢測(cè)患者各方面指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

主要觀察最終指標(biāo)為患者呼吸系統(tǒng)癥狀改善程度,評(píng)估呼吸分?jǐn)?shù)(CFQ-R)(0～100分,分?jǐn)?shù)越高改善程度越高),第二終點(diǎn)指標(biāo)包括住院時(shí)間、肺功能(FEV1)、痰銅綠假單胞菌(PA)密度、非呼吸系統(tǒng)CFQ-R量表改善,監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。疾病嚴(yán)重程度(中度/重度)用基線值表示:5分以上提示患者癥狀有所改善,0～5分提示病情變差,5分提示病情穩(wěn)定沒(méi)有變化。如出現(xiàn)CF惡化情況均視為不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 呼吸系統(tǒng)癥狀改善程度、肺功能、PA菌株抑制率評(píng)分

第14天～第28天治療期間,AZLI組CFQ-R呼吸評(píng)分、FEV1預(yù)測(cè)值有所下降但仍處于穩(wěn)定水平;與安慰劑對(duì)照組比較,AZLI組平均CFQ-R呼吸、FEV1評(píng)分、痰PA密度有明顯改善。見(jiàn)表1。

表1 患者CFQ-R呼吸、FEV1評(píng)分、痰PA密度評(píng)分

2.2 CFQ-R評(píng)分

觀測(cè)到的飲食、情緒、健康感覺(jué)、呼吸系統(tǒng)癥狀、體力CFQ-R量表明顯改善。見(jiàn)表2。

表2 從治療初期至療程結(jié)束CFQ-R變化情況(0～28 d)

2.3 不良反應(yīng)

CF患者不良反應(yīng)輕微,有少數(shù)出現(xiàn)輕微頭痛、頭暈及胃腸道不良反應(yīng)各1例(6.7%);一過(guò)性腹痛或腹瀉未可見(jiàn),不良事件伴隨CF肺疾病癥狀,未出現(xiàn)CF惡化患者。

3 討 論

患者因有利于食物營(yíng)養(yǎng)和消化的胰腺分泌受阻,會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期性營(yíng)養(yǎng)不良;CFTR蛋白位于上皮細(xì)胞頂端細(xì)胞膜,它在呼吸道表面液體層(ASL)的調(diào)控中起重要作用。CFTR基因突變會(huì)引起ATP門控性Cl-分泌不足和Na+過(guò)量重吸收[3],ASL耗盡導(dǎo)致黏膜纖毛清除受損。黏膜下腺體產(chǎn)生大量呼吸道液體,黏膜下腺功能障礙被認(rèn)為是CF的一個(gè)主要功能缺陷。其結(jié)果是損害宿主防御功能和慢性細(xì)菌性呼吸道感染。CF還存在過(guò)盛且不明原因的呼吸道炎癥反應(yīng)應(yīng)答。這種持續(xù)感染和炎癥導(dǎo)致持續(xù)性和不可逆轉(zhuǎn)性的肺部損傷。肺部感染,消化道吸收困難之外,還會(huì)導(dǎo)致不孕癥。

囊性纖維化(CF)是影響高加索人生命周期最常見(jiàn)的遺傳性疾病。在白人種族中發(fā)病率較高,中國(guó)人CF發(fā)病率少。盡管CF患者積極參與癥后改善,但目前此類病人的平均存活年齡只有40年。自50多年前首次被診斷以來(lái),超過(guò)80%患者死于嚴(yán)重肺部感染以及其他相關(guān)慢性感染。CF肺部感染的一大特征為粘液清除受損導(dǎo)致氣道分泌物黏稠異常。CF跨膜調(diào)節(jié)功能紊亂導(dǎo)致黏液脫水、黏蛋白濃度的增加。黏蛋白濃度的增加反過(guò)來(lái)又促進(jìn)黏液低氧水平環(huán)境,導(dǎo)致細(xì)菌生物膜形態(tài)轉(zhuǎn)型。感染呼吸道的分泌物中含有促炎細(xì)胞因子和蛋白酶,能破壞肺組織引起支氣管擴(kuò)張發(fā)展。呼吸道清除用胸部物理治療,有人認(rèn)為胸部物理治療仍然是CF患者治療的主要治療手段[4-8]。老年CF患者中,CF氣道最常見(jiàn)的病原體感染就是銅綠假單胞菌(PA)感染,這些感染與患者肺功能加速下降和死亡率增加密切相關(guān)[9-10]。CF患者呼吸道中最常見(jiàn)的病原體就是綠膿桿菌。對(duì)該病急性發(fā)作期抗生素選擇一般都針對(duì)這種病原體[11-12]。如今治療標(biāo)準(zhǔn)趨向于2種抗生素聯(lián)用,治療CF銅綠假單胞菌感染以增強(qiáng)治療活性并降低微生物耐藥選擇性。

吸入抗生素的主要作用是通過(guò)抑制或者根除慢性肺炎,預(yù)防慢性肺部感染改善肺功能。應(yīng)用抗生素帶來(lái)的局部不良反應(yīng),如咳嗽、炎癥、過(guò)敏和長(zhǎng)期使用出現(xiàn)抗生素耐藥[13-15]。唯一批準(zhǔn)用于CF治療的吸入療法抗生素有粘菌素和妥布霉素,但隨著抗生素耐藥性的發(fā)展,需要引入其他新抗生素吸入劑型。近期多國(guó)多中心Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn),霧化吸入75 mg賴氨酸氨曲南安全高效,可反復(fù)使用并能明顯抑制CF患者肺部慢性綠膿桿菌感染[16]。且能顯著改善患者FEV1和降低患者痰液銅綠假單胞菌密度。老藥新劑型藥(氨曲南),用于治療慢性綠膿桿菌感染已被證明是有效的,它是目前治療CF患者感染的重要治療補(bǔ)充,賴氨酸氨曲南組病情出現(xiàn)惡化的時(shí)間即需重新吸入或靜注抗生素較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)。未來(lái)的研究策略在于賴氨酸氨曲南組是否與其他吸入抗生素聯(lián)合應(yīng)用。其他一些藥物,如喹諾酮類和阿米卡量脂質(zhì)體,也在研究吸入劑劑型。此外,上述研究表明,用賴氨酸氨曲南替代老藥策略可用于臨床,患者呼吸癥狀顯著改善,體內(nèi)綠膿桿菌菌落形成顯著減少。

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