本刊記者 王 軍

帶著夢想去飛翔
——記同濟大學干細胞（轉(zhuǎn)化）研究中心主任孫毅教授

本刊記者 王 軍

專家簡介：

孫毅，教授，現(xiàn)任同濟大學醫(yī)學院再生醫(yī)學系主任、同濟大學干細胞（轉(zhuǎn)化）研究中心主任、同濟大學醫(yī)學院干細胞研究同濟醫(yī)院臨床轉(zhuǎn)化中心主任，中組部“千人計劃”獲得者。

1987年獲得復(fù)旦大學生物化學專業(yè)學士學位，1996年獲得凱斯西儲大學神經(jīng)生物學博士學位，1996年至2001年在哈佛大學開展發(fā)育生物學博士后研究工作，2001年至今受聘于加州大學洛杉磯分校（UCLA），現(xiàn)任精神病學和行為科學系/分子和醫(yī)學藥理系終身教授。其中，2008至2009年曾擔任葛蘭素史克（中國）有限公司干細胞研究部總監(jiān)，2009年至今擔任同濟大學再生醫(yī)學系主任、同濟大學同濟醫(yī)院干細胞中心主任、同濟大學醫(yī)學院干細胞研究同濟醫(yī)院臨床轉(zhuǎn)化中心主任，2010年入選中組部第五批“千人計劃”。

孫毅教授長期致力于神經(jīng)干細胞向特定神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞分化過程中的細胞內(nèi)信號傳導通路和表觀遺傳機制研究，帶領(lǐng)她的團隊發(fā)現(xiàn)了在調(diào)節(jié)細胞衰亡和神經(jīng)元/膠質(zhì)細胞分化時相決定中JAK-STAT信號通路、MAPKinase和PI3Kinase信號通路、Notch信號通路、basic helix-loop-helix轉(zhuǎn)錄因子（如neurogenin1/2、mash1和neuroD），以及DNA甲基化、組蛋白甲基化和microRNAs之間的復(fù)雜關(guān)系。曾在 Science，Cell，Nature, Neuron，Nature Neuroscience，Nature Cell Biology，PNAS, Development等雜志上發(fā)表高水平論文60余篇。她的實驗室在國際上首先完成DNA產(chǎn)生的甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt3a基因組啟動子占位分析，是國際上最早建立把人胚胎干細胞分化成比較純的能形成功能神經(jīng)通路的人神經(jīng)元方法的團隊之一。

沒有厚重的眼鏡，而是一雙明眸熠熠有神；毫無呆板的印象，而是一頭卷發(fā)，優(yōu)雅大氣。面前的孫毅善于溝通，言辭睿智、幽默，有難得一見的新一代女性科學家的獨特風采。

幾年來，作為同濟大學干細胞（轉(zhuǎn)化）研究中心主任、我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域的著名專家，孫毅始終把全部的心思都系在科研事業(yè)上，時刻保持著對科學事業(yè)那種新鮮而熾熱的愛。孫毅說，她和她的團隊都是有夢想的人。發(fā)展中國干細胞研究事業(yè)，將其推向臨床應(yīng)用與產(chǎn)業(yè)化，走在世界的前沿，是他們傾盡一生而不悔的事業(yè)。

上篇 瑰麗少年夢：興趣指引學術(shù)之路

孫毅對生物科學的濃厚興趣始于少女時期，并深受父親的影響。“我父親在中國科學院細胞生物研究所工作。那時候，父親講述‘沒有外祖父的癩蛤蟆’的試驗，我忽然發(fā)現(xiàn)，一個胚胎細胞能夠發(fā)育成一個成體，這是多么奇妙的過程啊，仿佛有一個預(yù)先設(shè)計好的程序在一步一步地展開來?！闭勂鹕飳W，孫毅的目光滿是喜悅和向往。她說，“發(fā)育的過程就是基因表達的過程”，對基因的興趣貫穿了她的整個學習與研究生涯。

興趣是最好的老師。1983年，孫毅放棄推免進入北京大學的機會，轉(zhuǎn)而考取了最喜歡的復(fù)旦大學生物系生物化學專業(yè)。因為她深信，21世紀將是生物的世紀，就像周圍的長輩們平時所說的那樣。

孫毅興趣廣泛，從小到大都是。在大學里，她不但跟隨學校的課程安排，認真學習本專業(yè)的知識，還自修了心中向往的胚胎發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)的課程。如今回首，正是當年自學的那一點點知識，成就了她畢生為之努力的研究方向。

事實的確如此。盡管大學畢業(yè)并順利進入中科院細胞生物研究所攻讀研究生，可孫毅心里卻一直念著神經(jīng)科學。終于在二年級時，她聽從了內(nèi)心的安排，申請退學并同時申請了在神經(jīng)生物學領(lǐng)域頗有建樹的美國凱斯西儲大學神經(jīng)生物學專業(yè)，開始攻讀博士學位。期間，她抓住神經(jīng)損傷中的一些重要調(diào)控因子展開研究，并取得突破性成果。此后，她以優(yōu)異的表現(xiàn)進入夢寐以求的哈佛大學醫(yī)學院開展博士后研究工作。為開闊眼界，她將目光轉(zhuǎn)向分子水平的神經(jīng)發(fā)育研究，其研究成果發(fā)表在行業(yè)權(quán)威期刊Cell（《細胞》）和Science（《科學》）上。2001年，她受聘美國加州大學洛杉磯分校醫(yī)學院，擔任精神病學系行為科學系、分子醫(yī)藥系終身教授，在組蛋白修飾、基因表達等方面均取得重要進展。

10余年時間，孫毅已成為國際上干細胞研究領(lǐng)域最優(yōu)秀的專家之一，在一個陌生的國度里闖出了屬于自己的一片天地，她所帶領(lǐng)的團隊也是國際上該領(lǐng)域知名的精英團隊。

中篇 拳拳赤子心: 信念開啟創(chuàng)新之路

當干細胞和再生醫(yī)學的研究成為自然科學中最為引人注目的領(lǐng)域，其理論的日臻完善和技術(shù)的迅猛發(fā)展必將在疾病治療和生物醫(yī)藥等領(lǐng)域產(chǎn)生劃時代的成果，引發(fā)傳統(tǒng)醫(yī)療手段和醫(yī)療觀念的一場重大革命。孫毅看準了這一廣闊前景，始終不遺余力地推動著這一學科的發(fā)展。

2009年，跨越發(fā)展中的同濟大學醫(yī)學院準備加大干細胞研究與產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展步伐，并將橄欖枝拋向了在此領(lǐng)域中卓有建樹的孫毅?！爱敃r，真是一拍即合，我們雙方都對干細胞研究與產(chǎn)業(yè)化充滿期待。”孫毅表示。實際上，早在2008年，孫毅即被一家大型跨國制藥公司葛蘭素史克看中，并受聘擔任該公司干細胞研究部總監(jiān)。用多能干細胞建立新的疾病模型，進而篩選和研發(fā)新的藥品，這讓孫毅和她的團隊興奮異常，并全身心投入到了科研攻堅之中。當是時，同濟大學醫(yī)學院也為孫毅博士架設(shè)出了理想的王國。很快，她便滿懷激情帶領(lǐng)團隊回國，迅速組建了同濟大學干細胞（轉(zhuǎn)化）研究中心。

采用干細胞治療的多種優(yōu)勢是非常明顯的：低毒性（或無毒性），即使不完全了解疾病發(fā)病的確切機理，治療也可達到較好的效果，自身干細胞移植可避免產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，對傳統(tǒng)治療方法療效較差的疾病多有驚人的效果……因此，身為干細胞研究專家，孫毅感到的是責任和壓力，更是幸運和動力。幾年來，她帶領(lǐng)團隊積極承擔相關(guān)課題，大膽攻堅，不懈求索，取得了令人矚目的成果。

眾所周知，人類干細胞研究的主要任務(wù)之一是控制細胞命運特化的進程，高效率地獲得定向分化的目的細胞。而此項研究選擇在向神經(jīng)系統(tǒng)細胞系分化時具有向神經(jīng)管前后軸分化趨勢的人胚胎干細胞為實驗材料，通過對不同分化階段的細胞系的H3K4me3、H3K27me3和DNA甲基化等表觀遺傳標記進行分析，構(gòu)建各個細胞系特異的表觀基因組圖譜，研究在細胞定向分化過程中表觀基因組圖譜維持和變化的規(guī)律。以組蛋白修飾酶和DNA甲基化酶為靶標，采用功能獲得和/或功能缺失的方法，研究在不同的細胞培養(yǎng)條件下，通過調(diào)控細胞分化過程中的表觀遺傳標記系統(tǒng)，從而改變各種細胞系分化趨向性的可能性和機制。實際上，這一項目的實施，不僅能夠揭示人類胚胎干細胞不同細胞系的表觀基因組圖譜的差異、遺傳性及分化后代對表觀基因組圖譜的記憶力，而且可望建立改寫表觀基因組圖譜的實驗技術(shù)，進而建立調(diào)控細胞定向分化的新技術(shù)。

課題組另一研究方向是采用國際上公認的iPS細胞鑒定方法及單細胞表達譜、表觀遺傳學譜、內(nèi)源全能性基因的激活和外源重編程基因的失活等分析方法鑒定和篩選iPS細胞。在已經(jīng)成熟的iPS細胞誘導技術(shù)的基礎(chǔ)上，他們將神經(jīng)系統(tǒng)重大疾病（阿爾茨海默病、帕金森病、小兒脊髓性肌肉萎縮癥等)、患者的體細胞誘導為iPS細胞，建立疾病患者特異的iPS細胞系。

通過調(diào)控非編碼RNA建立新的安全有效的iPS技術(shù)體系亦是研究團隊的努力方向。孫毅表示，該課題將從三個方面入手開展研究：iPS細胞產(chǎn)生過程及ES細胞分化過程中發(fā)揮重要調(diào)控功能的非編碼RNAs的鑒定及功能；調(diào)控體細胞重編程關(guān)鍵非編碼RNA在iPS形成中的作用及分子機制；通過調(diào)控非編碼RNA的表達建立新的安全有效地iPS技術(shù)體系。預(yù)期目標是發(fā)現(xiàn)能顯著提高體細胞重編程效率的非編碼RNAs，揭示這些具有調(diào)控功能的非編碼RNAs的作用機制和表達調(diào)控模式；在體細胞重編程過程中，通過調(diào)控非編碼RNAs的表達或采用非編碼RNAs與小分子化合物并用的手段實現(xiàn)體細胞的完全重編程，建立新的安全有效地iPS誘導體系。

針對研究需要，他們進行了組織干細胞靜息和活化狀態(tài)的轉(zhuǎn)換及多潛能性方面的研究。建立和完善了單細胞分子指紋圖譜的技術(shù)平臺，在此基礎(chǔ)上闡明組織干細胞的干性維持、靜息和活化狀態(tài)的相互轉(zhuǎn)換及多潛能性的分子機制，發(fā)現(xiàn)新的組織干細胞的分子標簽及調(diào)節(jié)組織干細胞的干性維持、靜息和活化狀態(tài)的相互轉(zhuǎn)換及多潛能性的關(guān)鍵因子。該課題的預(yù)期目標是確定組織干細胞的細胞編程差異及干細胞靜息與活化狀態(tài)的識別標志，揭示組織干細胞干性維持的規(guī)律。通過比較組織干細胞的表達圖譜，建立單細胞表達指紋圖譜，并結(jié)合基因敲除及RNA干涉技術(shù)揭示調(diào)控組織干細胞靜息與活化狀態(tài)的關(guān)鍵因子及多潛能性維持的關(guān)鍵因子。通過對免疫相關(guān)因子對組織干細胞的干預(yù)研究，為干細胞療法提供新的藥物靶標。

下篇 大愛系蒼生：產(chǎn)業(yè)成就生命之路

隨著經(jīng)濟社會的發(fā)展，生物醫(yī)學已經(jīng)逐漸顯示出獨特的優(yōu)勢。以生物醫(yī)學發(fā)展，為人類健康造福，已經(jīng)成為行業(yè)內(nèi)專家的共識。因此，推動干細胞研究不斷走向新進展，走向產(chǎn)業(yè)化與臨床，是孫毅和她的研究團隊矢志不渝的目標。

近兩年來，為推進臨床應(yīng)用，中心依托自身的研究力量與科研成果已經(jīng)與同濟醫(yī)院共同建立了同濟大學醫(yī)學院干細胞研究同濟醫(yī)院臨床轉(zhuǎn)化中心。中心的主要攻關(guān)目標是利用干細胞技術(shù)治療脊髓損傷、帕金森氏癥等神經(jīng)退行性疾病。脊髓損傷是臨床常見危重病癥之一。隨著現(xiàn)代交通運輸?shù)母咚倩w育運動的極限化及暴力損傷的頻繁化，脊髓損傷在全球已呈現(xiàn)高發(fā)生率、高致殘率、高耗費和低齡化的“三高一低”局面，成為全球醫(yī)學界亟待解決的重大醫(yī)學問題。據(jù)統(tǒng)計，發(fā)達國家的脊髓損傷發(fā)病率為28.3～45人/百萬人/年，在美國每年有11000人遭此損傷。2002年，北京市的脊髓損傷發(fā)病率為60／百萬，比1996年上升了近10倍。脊髓損傷的病理生理涉及最初被稱為原發(fā)性損傷的機械損傷，其次是級聯(lián)的細胞和分子事件，構(gòu)成了繼發(fā)性損傷，繼發(fā)性損傷包括谷氨酸興奮毒性、自由基產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化、發(fā)炎，最終導致缺血壞死或脊髓損傷后細胞凋亡。由于脊髓原發(fā)性損傷為不可逆性，目前尚無好的治療辦法，因此對脊髓損傷的治療主要是針對繼發(fā)性損傷。目前，臨床上對于脊髓損傷的治療多以外科手術(shù)減壓、藥物治療和物理治療為主，但均不能從根本上逆轉(zhuǎn)脊髓損傷的病理變化。而脊髓損傷后利用細胞移植治療的再生修復(fù)則一直都是神經(jīng)科學領(lǐng)域的前沿課題之一。孫毅教授和她的研究團隊開展的干細胞研究無疑給脊髓損傷的治療帶來了新的希望。

“在脊髓損傷治療方面，我們的思路主要分三個方面：挽救受損神經(jīng)元；促進受損神經(jīng)元軸突的再生；細胞和組織移植替代。其中，細胞移植過程中最重要的兩個問題是種子細胞的來源和種子細胞在受體體內(nèi)的存活率及功能整合的問題。”孫毅介紹道。

同濟大學干細胞（轉(zhuǎn)化）研究中心副主任、中心的“大管家”薛志剛教授告訴我們：“盡管臨床轉(zhuǎn)化之路需要一個長期的過程，但是我們?nèi)匀粚ξ磥沓錆M希望?！辈稍L中，記者獲悉，這一干細胞治療研究方向入選了由國家自然科學基金委員會舉辦的2012年度“雙清論壇”計劃，并由孫毅以及同濟醫(yī)院副院長程黎明教授作為主席承辦此會，廣受關(guān)注。據(jù)悉，“雙清論壇”旨在立足于國家自然科學基金資助工作，充分發(fā)揮自然科學基金會聯(lián)系國內(nèi)外科學界的優(yōu)勢，謀劃方略，繁榮理論，發(fā)展學術(shù)，激發(fā)和培育創(chuàng)新思想，推動科技源頭創(chuàng)新，促進知識創(chuàng)新與技術(shù)創(chuàng)新結(jié)合。

作為另一位主要合作伙伴，同濟醫(yī)院血液科主任梁愛斌教授表示：“我們血液科目前要做的事情包括幾個方面，一是為干細胞中心提供血液標本來源；二是在移植過程中使用一些間充質(zhì)干細胞和移植的造血干細胞，降低移植物抗宿主病的發(fā)生和治療；三是化療和移植以后使用干細胞進行免疫調(diào)節(jié)和免疫增強。另外，在目前血源緊張的情況下，如果能夠通過誘導分化，造出紅細胞和血小板，將會非常了不起。我們將為此共同努力！”和醫(yī)生的合作，“從實驗桌到病床邊”的鏈接，將會是孫毅教授的團隊以最快的速度把他們的科研成果轉(zhuǎn)化成解決病痛的良方。

從SARS大規(guī)模爆發(fā)，到手足口病流行，直至甲型H1N1流感大爆發(fā)，在一系列大規(guī)模傳染性疾病面前，人類一直苦于短時間內(nèi)找不到行之有效的防控辦法，一旦爆發(fā)就會很快在大范圍內(nèi)或全球蔓延。而常規(guī)的藥物開發(fā)是一個漫長的過程，無法在短時間內(nèi)滿足需要。常規(guī)的疫苗研制，則需要先清楚分離抗原，然后檢測、篩選，到最終形成疫苗產(chǎn)品，這過程至少需要半年的時間?；谶@一點，重大爆發(fā)性/傳染性疾病的全人源抗體產(chǎn)業(yè)化開發(fā)成了中心又一產(chǎn)學研結(jié)合的著眼點，孫毅和他的研究團隊提出嶄新的人治療性抗體概念。

人治療性抗體是指，在大規(guī)模流行病 (例如：病毒感染)期間，群體中必定有個體產(chǎn)生自身抵御力（治療性抗體）?！拔覀冇弥亟MDNA的技術(shù)，包括單細胞免疫球蛋白基因測序，把產(chǎn)生了綜合性抗體的基因序列搞到手，在哺乳動物表達系統(tǒng)里大量地表達，從而大量生產(chǎn)特異抗體，保護未感人群，達到治療和預(yù)防的效果。曾橋博士在這方面做了很多的工作?！睂O毅表示。

“這種方法只要抽一點點血液就可以得到抗體的基因序列，應(yīng)用起來十分簡便?！睂O毅如是說。實際上，她更看好這一方向的前景，今后他們還可能會瞄準愛滋病抗體、禽流感抗體、狂犬病、HPV（乳頭瘤）乃至惡性腫瘤開展研究。

幾次采訪，孫毅談得最多的不是自己，而是她所在的團隊。她說，“他們每個人都是我的寶貝?！币苍S是受美式教育影響，她總是認為，一個人在受到鼓勵的時候，總會把事情做得更好。因此，無論是帶學生，還是管理團隊，她都希望自己能做大家的知心人，能夠給大家?guī)黻柟狻Ｒ驗樵趦?nèi)心里，她很篤定，團隊中的每個人都有一顆熱愛科學的心。因為，他們的所思所想也是為了更好地推動科學的發(fā)展。

包容，和諧，互愛，孫毅帶領(lǐng)著團隊不斷創(chuàng)造著奇跡。目前，中心已與華東干細胞庫建立橫向合作項目“建立達到臨床標準的干細胞系”，立足同濟醫(yī)院干細胞研究臨床轉(zhuǎn)化中心，建立以PD、AD、SMA為疾病模型的表觀遺傳學研究體系，并聯(lián)合臨床各科室、全面帶動醫(yī)院以表觀遺傳學為主的疾病發(fā)病機制研究、開展與臨床科室的合作、建立以干細胞治療帕金森病、脊椎損傷為主的臨床標準化體系。同時，還將與羅氏企業(yè)建立利用干細胞疾病模型篩藥研究平臺。此外，受科技部委托籌建中美（加州）干細胞研究中心的工作亦進展順利，一些干細胞轉(zhuǎn)化研究合作項目正在洽談之中。

因為有夢想，孫毅的生活忙碌而精彩；因為有夢想，孫毅和她的團隊才不怕天高海闊，才能向著瑰麗的人生勇敢前行！

同濟大學干細胞（轉(zhuǎn)化）研究中心簡介

同濟大學干細胞（轉(zhuǎn)化）研究中心正式成立于2009年9月。在同濟大學校長裴鋼院士、同濟大學醫(yī)學院及相關(guān)領(lǐng)導的大力支持下，中心先后從國內(nèi)外引進了一批優(yōu)秀的干細胞研究領(lǐng)域科學家，包括中心主任孫毅博士（美國UCLA終身教授，入選中組部“千人計劃”）、范國平博士（美國UCLA終身教授）、顏橋博士、李思光博士、徐俊博士、羅玉萍博士、薛志剛博士、劉上峰博士、劉海亮博士等10余人，并組建了一支擁有40余人的高素質(zhì)科研團隊。中心的發(fā)展目標是力爭三年內(nèi)成為國內(nèi)一流、國際知名的干細胞基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究基地。

中心致力于干細胞領(lǐng)域研究，專注于干細胞與發(fā)育、分子遺傳學與干細胞再生醫(yī)學、表觀基因組學和干細胞以及神經(jīng)生理學與疾病模型等重點方向的研究。中心成立至今，已自購專用實驗室設(shè)備120余件，其中包括實時定量PCR儀、高通量數(shù)據(jù)分析站、電生理顯微鏡等高端設(shè)備。截止2011年底，中心已申請多項國家科研課題，主要包括國家973計劃、國家自然基金重大研究計劃、新世紀優(yōu)秀人才支持計劃、國際科技合作項目等。

2010年底，與同濟醫(yī)院聯(lián)合成立干細胞臨床轉(zhuǎn)化中心，著力于非編碼RNA在干細胞分化發(fā)育中的調(diào)控機理；干細胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)損傷與退行性疾病的研究；基于疾病特異的iPS細胞模型發(fā)病機制的研究和藥物篩選以及干細胞臨床治療標準化體系的建立等四個大方向的研究。并聯(lián)合臨床各科室、全面帶動醫(yī)院以表觀遺傳學為主的疾病發(fā)病機制研究、開展與臨床科室的合作、建立以干細胞治療帕金森病、脊椎損傷為主的臨床標準化體系。此外，中心還與華東干細胞庫建立橫向合作項目“建立達到臨床標準的干細胞系”;與羅氏、葛蘭素史克等著名跨國公司建立利用干細胞疾病模型篩藥研究平臺。

干細胞與轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究已成為引領(lǐng)生命醫(yī)學未來發(fā)展的主流方向。為進一步加速干細胞與轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究，同濟大學干細胞（轉(zhuǎn)化）研究中心愿與相關(guān)領(lǐng)域機構(gòu)、專家，實現(xiàn)強強聯(lián)合，優(yōu)勢互補，共同合作開展醫(yī)學研究，加快研究成果的轉(zhuǎn)化。力爭在部分領(lǐng)域能領(lǐng)導國內(nèi)外轉(zhuǎn)化醫(yī)學的潮流，提高我國生物醫(yī)藥的研究水平，為降低醫(yī)療成本，解決人民看病難，看病貴等問題做貢獻。