劉茜英，殷安凡，牛志穎

(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，北京 100102)

鐵離子對奧硝唑氯化鈉注射液穩(wěn)定性的影響

劉茜英，殷安凡，牛志穎

(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，北京 100102)

目的考察鐵離子對奧硝唑氯化鈉注射液穩(wěn)定性的影響，保證制劑臨床用藥安全。方法分別制備不含鐵離子及含微量鐵離子的奧硝唑氯化鈉注射液，用HPLC方法測定兩種奧硝唑氯化鈉注射液在不同溫度不同時間的奧硝唑含量，研究奧硝唑在不同溫度下的化學(xué)降解動力學(xué)，運用Arrhenius方程，預(yù)測兩種奧硝唑氯化鈉注射液在常溫下的穩(wěn)定性。結(jié)果奧硝唑氯化鈉注射液中奧硝唑的降解符合一級動力學(xué)模型，25 ℃時，不含鐵離子的奧硝唑氯化鈉注射液的t0.9為1.71年，含微量鐵離子的奧硝唑氯化鈉注射液的t0.9為1.11年。結(jié)論微量鐵離子會加速奧硝唑分解，致使奧硝唑氯化鈉注射液貯存時間變短。

奧硝唑氯化鈉注射液；鐵離子；化學(xué)動力學(xué)；穩(wěn)定性

奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑之后的第3代硝基咪唑類衍生物，最早由美國Hoffer等研制成功，于1969年5月25日獲美國專利。隨后Hoffer等將其轉(zhuǎn)讓給Hoffmann-La Roche and Co(瑞士)公司，奧硝唑單方制劑先后在瑞士、阿根廷、法國、印度等11個國家上市。奧硝唑具有良好的抗厭氧菌和抗原蟲感染作用，在我國應(yīng)用于治療由敏感厭氧菌感染引起的多種疾病,以及毛滴蟲、阿米巴蟲等引起的疾病?？赏ㄟ^口服、靜脈、局部給藥等多種方式給藥，靜脈給藥主要用于急癥、重癥,以及無法口服給藥的患者。

微量金屬離子對自動氧化反應(yīng)有明顯的催化作用，據(jù)文獻(xiàn)報道，當(dāng)鐵離子濃度達(dá)到0.6 μg/ml時，甲硝唑注射液滅菌后就開始出現(xiàn)類白色渾濁，濁度隨鐵離子濃度升高而增加，且渾濁發(fā)生不是鐵的水解產(chǎn)物[1]，而是由于鐵離子對甲硝唑的催化作用[2]。制劑過程中使用的配料罐、過濾器及管道等器具多數(shù)為不銹鋼，條件適宜會被侵蝕脫鐵，而一些原輔料如氯化鈉及針用活性炭均不同程度含有微量鐵鹽[3]。甲硝唑與奧硝唑都屬于硝基咪唑類衍生物，研究微量鐵離子對奧硝唑氯化鈉注射液質(zhì)量的影響，可以為奧硝唑氯化鈉注射液的生產(chǎn)及貯存，為保證其臨床使用的安全性提供理論科學(xué)依據(jù)。本實驗應(yīng)用經(jīng)典恒溫加速法[4]，分別制備不含鐵離子(鐵離子濃度小于0.01 μg/ml)及含微量鐵離子(鐵離子濃度范圍在0.45～0.55 μg/ml)的奧硝唑氯化鈉注射液，采用HPLC法對奧硝唑進(jìn)行定量分析，研究奧硝唑在不同溫度下的化學(xué)降解動力學(xué)，應(yīng)用Arrhenius公式，預(yù)測奧硝唑氯化鈉注射液中奧硝唑的穩(wěn)定性及有效期，探討注射液中鐵離子對奧硝唑穩(wěn)定性的影響。

1 藥品與試劑

100 ml:奧硝唑0.5 g與氯化鈉0.83 g規(guī)格的奧硝唑氯化鈉注射液(Fe3+，0.008 5 μg/ml，自制)；100 ml:奧硝唑0.5 g與氯化鈉0.83 g規(guī)格的奧硝唑氯化鈉注射液(Fe3+，0.490 9 μg/ml ，自制)；甲醇(色譜純)。

2 方法與結(jié)果

2.1HPLC測定方法[5]

2.1.1色譜條件 儀器：Waters e2695-2489 HPLC儀；色譜柱：Inertsil ODS-2 C18，150 mm×4.6 mm，5 μm；流動相：水-甲醇(80:20，v/v)的混合溶液；流速：1.0 ml/min；運行時間：20 min；檢測波長：318 nm；進(jìn)樣量：20 μl。

2.1.2含量測定 精密量取本品適量，加流動相定量稀釋成每1 ml中約含奧硝唑100 μg的溶液，精密量取20 μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧硝唑?qū)φ掌愤m量，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋成每1 ml中約含100 μg的溶液，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算奧硝唑含量。

2.2含鐵量不同的二種注射液的有效預(yù)測

2.2.1奧硝唑氯化鈉注射液(Fe3+，0.008 5 μg/ml) 制備不含鐵的奧硝唑氯化鈉注射液，原子吸收光度法檢測溶液的鐵離子濃度為0.008 5 μg/ml，避光于不同溫度下放置(60 ℃、70 ℃、80 ℃、90 ℃)。分別于不同的時間取樣，立即置于冰箱終止反應(yīng)。用HPLC法測定奧硝唑含量。

實驗結(jié)果表明，溫度對奧硝唑的穩(wěn)定性有顯著影響，溫度越高，放置時間越長，奧硝唑的含量下降越快。對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以不同時間含量的自然對數(shù)對時間(t)，進(jìn)行線性回歸和相關(guān)性檢驗，發(fā)現(xiàn)奧硝唑含量的下降基本符合一級動力學(xué)反應(yīng)，結(jié)果見表1。

表1 奧硝唑氯化鈉注射液(Fe3+，0.008 5 μg/ml)在不同溫度條件下的回歸方程

根據(jù)Arrhenius方程，以lgk對1/T作圖，得出回歸方程：

lgk=-4 411.04/T+9.65

r=-0.995 2

從而可以預(yù)測奧硝唑氯化鈉注射液(Fe3+，0.008 5 μg/ml)在加速穩(wěn)定性考察(t=40 ℃)條件下，奧硝唑含量下降10%所需的時間為4.0月；在室溫(t=25 ℃)條件下，奧硝唑含量下降10%所需的時間為1.71年；在陰涼庫(t≤20 ℃，以20 ℃計)條件下，奧硝唑含量下降10%所需的時間為3.06年。

2.2.2奧硝唑氯化鈉注射液(Fe3+，0.490 9 μg/ml)的化學(xué)動力學(xué)研究及其有效期預(yù)測 制備奧硝唑氯化鈉注射液，加入少量Fe2O3，原子吸收光度法檢測溶液的鐵離子濃度為0.490 9 μg/ml，避光于不同溫度下放置(60℃、70℃、80℃、90℃)。分別于不同的時間取樣，立即置于冰箱終止反應(yīng)。用HPLC法測定奧硝唑含量。

實驗結(jié)果表明，微量的鐵離子的存在對奧硝唑的穩(wěn)定性有顯著影響，鐵離子會加速奧硝唑的降解。對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以不同時間含量的自然對數(shù)對時間(t)進(jìn)行線性回歸和相關(guān)性檢驗，奧硝唑含量的下降也基本符合一級動力學(xué)反應(yīng)，結(jié)果見表2。

表2 奧硝唑氯化鈉注射液(Fe3+，0.490 9 μg/ml)在不同溫度條件下的回歸方程

根據(jù)Arrhenius方程，以lgk對1/T作圖，得出回歸方程：

lgk=-4 375.89/T+9.72

r=-0.987 7

從而可以預(yù)測含微量鐵離子的奧硝唑氯化鈉注射液(Fe3+，0.490 9 μg/ml)在加速穩(wěn)定性考察(t=40 ℃)條件下，奧硝唑含量下降10%所需的時間為2.6月；室溫(t=25 ℃)條件下，奧硝唑含量下降10%所需的時間為1.11年；在陰涼庫(t≤20 ℃，以20 ℃計)條件下，奧硝唑含量下降10%所需的時間為1.97年。

3 討論

3.1從本實驗的結(jié)果可以看出，奧硝唑氯化鈉注射液中奧硝唑的含量下降符合一級降解動力學(xué)模型，隨著溫度的升高，奧硝唑氯化鈉注射液中奧硝唑的分解速率常數(shù)逐漸增大，藥物的有效期也越來越短，溫度對奧硝唑氯化鈉注射液的穩(wěn)定性有較大的影響，貯存時應(yīng)特別注意溫度對藥物的影響，控制貯存溫度，以保證制劑質(zhì)量和臨床用藥安全。

3.2微量的鐵離子會影響奧硝唑氯化鈉注射液中奧硝唑的穩(wěn)定性，鐵離子會加速奧硝唑分解，致使奧硝唑含量明顯下降，貯存時間變短。奧硝唑氯化鈉注射液加速試驗(40 ℃±2 ℃)6個月留樣穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)表明奧硝唑含量下降10%的時間與通過恒溫經(jīng)典法預(yù)測的有效期基本相符(數(shù)據(jù)未列出)，經(jīng)典恒溫法可以很好的預(yù)測奧硝唑氯化鈉注射液的穩(wěn)定性及有效期。

3.3為保證奧硝唑氯化鈉注射液生產(chǎn)及貯存中藥物質(zhì)量，應(yīng)盡量降低鐵離子濃度，生產(chǎn)中應(yīng)采取防治措施，盡量減少鐵離子的引入，同時改進(jìn)工藝縮短配制時間，減少鐵離子對藥物的影響。

[1] 蔣林波.甲硝唑注射液滅菌后渾濁原因探討[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1993,12(7)：314.

[2] 胡寶順.甲硝唑注射液滅菌后沉淀的處理[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1999,19(4)：248.

[3] 曾凡明. 甲硝唑注射液質(zhì)量的影響因素及其控制方法[J].中國藥業(yè)，2007,16(4)：63.

[4] 崔福德.藥劑學(xué)[M].中國醫(yī)藥科技出版社.2002:238.

[5] 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)[S].WS1-(X-012)-2010Z-2010.

StudyoneffectsofFe3+onthestabilityofornidazoleandsodiumchlorideinjection

LIU Qian-ying, YIN An-fan, NIU Zhi-ying

(Beijing Double-crane Pharmaceutical Co.,Ltd, Beijing 100102, China)

ObjectiveTo investigate the effects of Fe3+on the stability of ornidazole and sodium chloride injection，and ensure the safety in clinical utility.MethodsTwo kinds of ornidazole and sodium chloride injection which contain no Fe3+and trace Fe3+were prepared respectively. The content of ornidazole was determined by HPLC at different temperatures and times, which was used to study chemical dynamics of ornidazole . According to Arrhenius equation, stability of two kinds of ornidazole and sodium chloride injection at room temperature were forecasted.ResultsThe degradation of ornidazole followed the first-order reaction kinetics model. At 25 ℃, t0.9of ornidazole and sodium chloride injection which not containing Fe3+and containing trace Fe3+were 1.71 years and 1.11 years separately.ConclusionsTrace Fe3+could accelerate the degradation of ornidazole, which shortened storage period of ornidazole and sodium chloride injection.

ornidazole and sodium chloride injection; Fe3+; chemical dynamics; stability

劉茜英(1972-)，女，碩士,工程師.Tel:(010)64742227×209,E-mial:liuqianying@dcpc.com

R94

A

1006-0111(2012)04-0302-03

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.04.017

2011-12-27

2012-02-27