張一帆，張興義，姜 睿，孫 梅＊

（1.吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院，吉林 長春130041；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院）

一個世紀以前，Boveri曾在研究中觀察到染色體異常與腫瘤發(fā)生相關(guān)，并由此推測染色體不穩(wěn)定性（chromosome instability，CIN）可介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生［1］。如今隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展，人們逐漸意識到惡性腫瘤具有不同于正常細胞的一些生物學(xué)特性，例如過度激活的增殖信號、抗凋亡途徑以及侵襲轉(zhuǎn)移機制等。其中染色體不穩(wěn)定性是惡性腫瘤的主要標志之一，可以促進惡性腫瘤產(chǎn)生一系列生物學(xué)特性，從而在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用［2］。然而迄今為止人們對細胞是如何保持基因組穩(wěn)定性以及染色體不穩(wěn)定性在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體作用機制卻知之甚少。近年來科研工作者們開展了多項研究試圖深入了解基因組不穩(wěn)定性產(chǎn)生的機制及其在腫瘤發(fā)生過程中的作用，而凝聚蛋白（Cohesin）復(fù)合體的發(fā)現(xiàn)無疑是該領(lǐng)域新的突破口。Cohesin蛋白復(fù)合體是細胞維護染色體穩(wěn)定性的關(guān)鍵因子，而SMC1A作為Cohesin的重要亞基之一，其功能異常被發(fā)現(xiàn)與包括惡性腫瘤在內(nèi)的多種疾病相關(guān)。本文主要對Cohesin的亞基SMC1A在腫瘤領(lǐng)域的研究進展作一綜述。

1 Cohesin的結(jié)構(gòu)

Cohesin蛋白復(fù)合體是一種人類進化過程中高度保守的蛋白復(fù)合體，最早發(fā)現(xiàn)于酵母細胞。該蛋白復(fù)合體含有4個亞基：即一對染色體結(jié)構(gòu)維修蛋白（Structural Maintenance of Chromosomes，SMC）SMC1A和SMC3，以及兩個非SMC蛋白質(zhì)RAD21／SCC1 和 STAG／SCC3／SA 構(gòu) 成。 其 中SMC蛋白SMC1A和SMC3由兩條卷曲螺旋的結(jié)構(gòu)域以及一個球狀鉸鏈域構(gòu)成。在Cohesin復(fù)合體中兩個SMC蛋白的鉸鏈域相互交纏，以此建立一個反向的異二聚體，而他們的起始域與RAD21蛋白相互作用，共同構(gòu)成一個封閉環(huán)狀結(jié)構(gòu)。最后，RAD21亞基與SA結(jié)合，形成一個完整的Cohesin復(fù)合體［3］。Cohesin可以通過其特殊的環(huán)狀結(jié)構(gòu)捕捉DNA，藉此在姊妹染色單體凝聚以及其他細胞活動中執(zhí)行重要功能（圖1）。

圖1 Cohesin結(jié)構(gòu)示意

2 Cohesin的功能

在細胞有絲分裂過程中染色體復(fù)制，形成成對的姊妹染色體。當細胞進入分裂中期后，姊妹染色體緊密聚攏在紡錘體赤道，直到末期向兩極準確分離。同源姊妹染色體的這種彼此聚集作用被稱作姊妹染色體凝聚（Sister Chromatid Cohesion，SCC）。在該過程中Cohesin復(fù)合體可以通過其環(huán)狀結(jié)構(gòu)把姊妹染色體聚攏在中期紡錘體上，并維持姊妹染色體之間一定的張力，直到分裂末期姊妹染色體分離［4］。Cohesin復(fù)合體在染色體凝聚過程中的這一功能可以有效防止姊妹染色單體的提前分裂，因此對維護子細胞的染色體穩(wěn)定性有著重要意義［5］。雖然已有多個針對Cohesin在細胞分裂中的作用模式被相繼提出［6－8］，但迄今為止Cohesin蛋白在細胞分裂過程中的作用機制并未得到完全闡明。目前普遍認為Cohesin在有絲分裂過程中發(fā)揮其功能依賴多個Cohesin相關(guān)蛋白的協(xié)調(diào)作用。例如在酵母細胞的G1期或在哺乳動物細胞中的前一個細胞周期的末期，輔助因子NIPBL便開始介導(dǎo)Cohesin裝配在染色體上。當細胞進入S復(fù)制期后，Eco1／Ctf7介導(dǎo)的SMC3乙?；梢跃S持Cohesin穩(wěn)定地固著在染色體上［9］。而姊妹染色體的準確配對和維持則有賴于PDS5與Cohesin蛋白復(fù)合體之間的相互作用［10］。細胞由分裂中期向后期過渡受到中／后期關(guān)卡（checkpoint）嚴格調(diào)控。只有當所有姊妹染色體在紡錘體內(nèi)準確的向兩極分離時，APC／C復(fù)合體（Anaphase Promoting Complex／Cyclosome）抑制中／后期關(guān)卡，推動細胞周期向后期過渡。在細胞分裂后期，Cohesin的亞基 RAD21和SA1／SA2被Polo－like激酶1（PLK1）磷酸化，環(huán)狀結(jié)構(gòu)被打開，使固著在染色體臂上的Cohesin逐步脫落下來。但聚集在著絲粒區(qū)域內(nèi)的Cohesin仍受到SGO1的保護［11］。此外Cohesin從染色體上脫離還需要 WAPL因子與RAD21及SA1直接作用［12］。最后由APC／C復(fù)合體降解PTTG1，促使ESPL1（裂解酶）切斷RAD21，從而使著絲粒上的Cohesin徹底從染色質(zhì)中脫落下來［13］。Cohesin在細胞分裂周期中的功能很好的為我們揭示了細胞分裂過程中姊妹染色體是如何緊密相連以及準確分離。然而在細胞分裂期結(jié)束后仍有部分Cohesin復(fù)合體以環(huán)狀結(jié)構(gòu)殘留在細胞內(nèi)甚或被重新裝配在染色體上［14］，令人們不禁推測Cohesin除了在細胞周期調(diào)控中的作用，還履行著其他的功能（圖2）。

圖2 Cohesin在細胞周期中的作用模式

當細胞暴露于電離輻射致其內(nèi)部的DNA雙鏈斷裂時，其斷裂的DNA若得不到正確的修復(fù)則會引起基因的插入，缺失以及易位，嚴重影響染色體穩(wěn)定性，最終可能誘發(fā)腫瘤。目前已有研究發(fā)現(xiàn)Cohesin復(fù)合體在細胞的DNA修復(fù)機制中發(fā)揮重要功能。如在芽植酵母中，當細胞暴露于γ射線導(dǎo)致其內(nèi)部發(fā)生DNA雙鏈斷裂時，Cohesin復(fù)合體可以通過染色體凝聚作用使姊妹染色體彼此靠近，協(xié)助DNA修復(fù)相關(guān)因子以未發(fā)生斷裂的染色體為模板，修復(fù)其斷裂的位點［15］。而且在人體細胞內(nèi)Cohesin復(fù)合體常聚集在DNA雙鏈斷裂后重建連接的區(qū)域［16］。Cohesin在該區(qū)域內(nèi)的聚集不僅能在DNA發(fā)生損傷后維護DNA的構(gòu)象以利于修復(fù)相關(guān)酶的附著，還可以在哺乳動物細胞中通過募集細胞關(guān)卡相關(guān)蛋白，調(diào)控細胞周期，調(diào)控受損DNA的修復(fù)［17］。由此可見，Cohesin對細胞DNA修復(fù)及維護染色體穩(wěn)定性等方面具有重要作用。

如上文所述，在細胞分裂后期Cohesin的亞基RAD21可以被ESPL1溶蛋白性裂解，使環(huán)狀結(jié)構(gòu)解開，利于姊妹染色體的分離。有趣的是，研究者們在細胞凋亡過程中也發(fā)現(xiàn)了RAD21蛋白的裂解［18］，但RAD21蛋白在凋亡中的裂解位點不同于在姊妹染色體凝聚過程中的裂解位點，其裂解過程往往發(fā)生在凋亡早期，為非P53依賴性凋亡，而其裂解后的產(chǎn)物以正向反饋機制促進凋亡［19］。這些結(jié)果提示Cohesin復(fù)合體參與細胞非P53凋亡途徑，但其在該凋亡信號通路中的具體機制尚不清楚。

Cohesin可以與鋅指蛋白CTCF相互作用，從而在哺乳動物細胞印記調(diào)控中執(zhí)行重要功能。目前研究已證實鋅指蛋白CTCF可以調(diào)控多個印記位點，其中對 H19／IGF2基因的印記調(diào)控最具代表性。H19為父源性基因，而IGF2為母源性基因。Cohesin和CTCF蛋白相互作用后，CTCF一方面可以結(jié)合在H19的印記調(diào)控區(qū)域促進其表達，另一方面通過抑制IGF2的遠端增強子阻斷IGF2基因的表達。反之亦然。鋅指蛋白CTCF在H19／IGF2基因印記中這一功能需Cohesin蛋白的參與［20］。

除此之外，Cohesin復(fù)合體與鋅指蛋白CTCF相結(jié)合以后錨定在染色體上，促使染色體形成發(fā)卡結(jié)構(gòu)，從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄［21］。目前已知Cohesin蛋白及CTCF鋅指蛋白可以結(jié)合在多種基因的轉(zhuǎn)錄起始位點［22］。在果蠅細胞的研究中人們還發(fā)現(xiàn)Cohesin相關(guān)蛋白Nipped－B可以通過遠端增強子的調(diào)節(jié)促進其下游基因cut的表達［23］。

綜上所述，Cohesin復(fù)合體不僅在細胞有絲分裂過程中維護姊妹染色單體的配對及準確分離，保證子細胞的基因組穩(wěn)定性，還在DNA損傷修復(fù)、細胞周期調(diào)控、凋亡、基因印記調(diào)控以及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控等多項細胞生命活動中發(fā)揮重要功能。由此我們不難想象Cohesin復(fù)合體的功能缺陷在人體中引起包括惡性腫瘤在內(nèi)的多種疾病。

3 Cohesin蛋白復(fù)合體與惡性腫瘤

目前人們已觀察到大多數(shù)癌細胞都展現(xiàn)出染色體不穩(wěn)定性，而Cohesin蛋白復(fù)合體自從被發(fā)現(xiàn)以來一直被認為是維護染色體穩(wěn)定性的關(guān)鍵因子。近年來越來越多的實驗研究致力于闡釋Cohesin蛋白及其輔助因子的功能缺陷與人類惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性。Barber等在表現(xiàn)為染色體不穩(wěn)定性的結(jié)腸癌細胞中發(fā)現(xiàn)包括SMC1A，SMC3，SA3和NIPBL在內(nèi)多個Cohesin相關(guān)基因的突變致其編碼蛋白表達受阻［24］。除了突變之外，Cohesin相關(guān)基因的表達異常也在多種人類癌癥中被觀察到。例如RAD21基因在前列腺癌中高表達［25］，而且該基因在乳腺癌中其表達水平與患者預(yù)后呈負相關(guān)［26］。此外人們還在宮頸癌細胞中發(fā)現(xiàn)WAPL基因的高表達可以促進癌細胞增殖及侵襲［27］，裂解酶的編碼基因ESPL1的高表達在乳腺癌和前列腺癌中均提示預(yù)后不良［28］。而RAD21在口腔鱗癌細胞中表達下調(diào)可以增強癌細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力［29］。在胚胎細胞中PDS5B的表達缺失則可以誘發(fā)胚胎性癌［30］。這些實驗證據(jù)足以表明Cohesin的功能缺陷與腫瘤發(fā)生具有一定的相關(guān)性。然而這些基因的表達失控與腫瘤發(fā)生的關(guān)系顯得復(fù)雜多樣。Cohesin復(fù)合體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的分子機制仍是現(xiàn)階段函待解決的熱點問題。

如上文所述，Cohesin蛋白復(fù)合體通過其在分裂周期中的經(jīng)典模式維護細胞的染色體穩(wěn)定性。而該功能的缺陷可以導(dǎo)致姊妹染色單體的分離及子細胞內(nèi)的染色體數(shù)量異常，最終影響基因的表達，例如染色體缺失可以引起某些抑癌基因的丟失。若這些抑癌基因的等位基因處于失活狀態(tài)，則有可能引起細胞異常增殖甚至腫瘤的發(fā)生。同理，染色體異常增多所致癌基因的激活亦可介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。如惡性膠質(zhì)瘤細胞中10號染色體以單體形式存在可以導(dǎo)致抑癌基因PTEN的失活而在腎癌細胞中7號染色體的三體形式則會引起癌基因MET的過表達。不過人們在正常腎組織細胞中也觀察到7號染色體的三體形式，因此關(guān)于其是否與腎癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)尚存在較多爭議。有趣的是，Kudhson提出的兩次突變學(xué)說認為腫瘤的發(fā)生源于兩次抑癌基因的突變，而目前已有學(xué)者提出其中一次突變可能來源于Cohesin蛋白的功能缺陷［31］。除此之外，Cohesin與CTCF結(jié)合后可以調(diào)控多種不同基因的細胞印記，其中H19／IGF2基因印記的調(diào)控已被廣泛地研究。在宮頸癌Hela細胞系里RAD21基因的缺失可以引起H19／IGF2基因的印記調(diào)控異常。IGF2印記失控也發(fā)生在約90% 腎母細胞瘤以及其他惡性腫瘤中如肺癌，宮頸癌，橫紋肌肉瘤和睪丸癌等［32－34］。

綜上所述，Cohesin蛋白復(fù)合體不僅憑借其環(huán)狀結(jié)構(gòu)在細胞有絲分裂中發(fā)揮重要功能，而且還廣泛參與DNA修復(fù)，細胞周期，基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及基因組印記等細胞生命活動，藉此維護細胞基因組的穩(wěn)定性。而突變及其他因素所致Cohesin復(fù)合體的功能缺陷往往會伴有染色體結(jié)構(gòu)及數(shù)量的異常和細胞周期失控，導(dǎo)致細胞基因組穩(wěn)定性遭到破壞，從而介導(dǎo)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。而作為其重要的部件之一SMC1A基因的異常表達也在多種人類惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)。

4 SMC1A的功能

在人類細胞內(nèi)SMC1A基因位于性染色體11.22至11.21區(qū)域內(nèi)含有25個外顯子，負責編碼Cohesin復(fù)合體的重要部件之一SMC1A蛋白。人們在研究Cornelia de Lange Syndrome（CdLS）時驚奇的發(fā)現(xiàn)這種先天性綜合征與Cohesin的功能缺陷密切相關(guān)，其中約5%的CdLS患者顯示SMC1A的突變。雖然該基因的突變僅存在于一小部分CdLS患者中，但這足以說明SMC1A基因的異?？梢詫?dǎo)致胚胎細胞的染色體不穩(wěn)定并造成嚴重的先天性發(fā)育缺陷。此外SMC1A被認為與胚胎干細胞的自我更新能力密切相關(guān)，利用RNAi技術(shù)下調(diào)SMC1A的表達可以削弱胚胎干細胞的自我更新能力［35］。

如上文中所述，作為Cohesin蛋白復(fù)合體亞基SMC1A與SMC3及RAD21蛋白共同構(gòu)成一個封閉環(huán)狀結(jié)構(gòu)，在姊妹染色體凝聚中發(fā)揮重要功能。除此之外，人們很早就觀察到SMC1A還是某些ATM／ATR蛋白激酶的底物。當細胞暴露于電離輻射導(dǎo)致其內(nèi)部DNA損傷后，SMC1A蛋白957和966位點的絲氨酸殘端被ATM磷酸化，通過NBS1和BRCA蛋白的募集作用使ATM蛋白激酶聚集在損傷部位，促進 DNA損傷的修復(fù)［36，37］。在電離輻射后的鼠類細胞中SMC1A基因若發(fā)生突變導(dǎo)致其編碼蛋白不能被磷酸化，則會引起細胞的DNA修復(fù)能力明顯減弱，其生存率下降［38］。而且在人類纖維細胞中運用RNAi技術(shù)同時敲除SMC1A和SMC3則會引起細胞染色體非整倍體等異常，尤以基因組脆性位點變化顯著［39］。由此可見，SMC1A在細胞DNA修復(fù)機制中起到關(guān)鍵作用，其功能異?？梢詫?dǎo)致細胞DNA修復(fù)障礙，進而引起嚴重后果。

最近人們還在去鐵草酰胺介導(dǎo)的凋亡過程中觀察到SMC1A被ATR磷酸化，表明SMC1A亦參與該類凋亡［40］。

此外，Cohesin的亞基RAD21和SMC1還可以和鋅指蛋白CTCF共同作用于哺乳動物c－myc基因的啟動子序列及H19／Igf2印記調(diào)控區(qū)域，從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄以及染色質(zhì)結(jié)構(gòu)［41］。

5 SMC1A與腫瘤

雖然SMC1A在腫瘤發(fā)生中的機制目前尚未得到充分闡明，但已有實驗研究證實SMC1A的表達與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

在急性髓細胞樣白血病的研究中人們發(fā)現(xiàn)SMC1A基因的表達與患者年齡呈負性相關(guān)，而且其編碼蛋白的表達水平與患者的預(yù)后成正相關(guān)［42］。如上文所述，SMC1A在維護染色體穩(wěn)定等方面有著重要功能作用，但在該項研究中人們并未觀察到SMC1A的表達異常引起染色體不穩(wěn)定及其他明顯的染色體異常等情況的出現(xiàn)。SMC1A在急性髓細胞樣白血病發(fā)生發(fā)展中的分子機制仍需進一步深入的探究。

結(jié)直腸癌細胞往往表現(xiàn)出基因組不穩(wěn)定，但其具體機制一直以來未得到闡明。最近Barber等人在研究結(jié)腸癌時發(fā)現(xiàn)132例結(jié)腸癌細胞內(nèi)有11種基因突變，而SMC1A的突變就占了其中4種，并且均為錯義突變。該基因的錯義突變可形成提前終止密碼子或者讀碼框的移動，使其編碼蛋白合成受阻，表達下調(diào)。為了驗證這些基因與腫瘤發(fā)生的作用，研究者們應(yīng)用siRNA技術(shù)下調(diào)SMC1A，SMC3和SCC的表達，發(fā)現(xiàn)這些基因的敲除可導(dǎo)致正常細胞姊妹染色單體凝聚功能障礙以及染色體不穩(wěn)定，提示這些Cohesin相關(guān)基因可能是引起結(jié)腸癌細胞中染色體不穩(wěn)定的靶基因，其表達受阻可影響細胞的染色體穩(wěn)定性并促使腫瘤的發(fā)生［24］。

此外，馮婉婷等人發(fā)現(xiàn)慢病毒介導(dǎo)RNAi沉默結(jié)直腸癌細胞的SMC1A基因可以引起癌細胞對奧沙利鉑的敏感性顯著增加［43］，提示SMC1A的表達與癌細胞對化療藥物的敏感性相關(guān)。

但到目前為止SMC1A的調(diào)控異常在腫瘤發(fā)生過程中的作用尚存較多爭議。例如SMC1A的突變所造成的Cohesin功能缺陷與CdLS的發(fā)病呈一定的相關(guān)性，但大多數(shù)CdLS的患者并不伴有癌癥發(fā)生。有關(guān)SMC1A的表達下調(diào)導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定是否發(fā)生在其他惡性腫瘤細胞中，SMC1A在不同腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體作用機制及其是否與姊妹染色單體凝聚功能缺陷以及染色體不穩(wěn)定相關(guān)，SMC1A在不同腫瘤中的表達水平是否決定抗癌療效并與預(yù)后相關(guān)等等這些問題都需要進一步的研究探索和驗證。

綜上所述Cohesin的功能缺陷在腫瘤領(lǐng)域是一個新興的分子機制，其在DNA修復(fù)，細胞周期和基因表達調(diào)控和基因組印記調(diào)控等過程中的重要作用目前受到了學(xué)界的廣泛關(guān)注。而SMC1A作為Cohesin復(fù)合體的重要亞基，參與到多種細胞活動中，其突變及調(diào)控異常往往會引起基因組的不穩(wěn)定，并有可能促成癌癥的發(fā)生發(fā)展。因此Cohesin復(fù)合體及其亞基SMC1A的深入研究有望為我們研究腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制開辟出新的途徑，從而為腫瘤的早期診斷以及個體化靶向治療的臨床應(yīng)用提供可靠的理論依據(jù)。

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