劉 文(綜述)，陳鴻雁(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻喉科，重慶400016)

近年來(lái)，糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的慢性疾病。隨著對(duì)糖尿病的廣泛重視和深入研究，糖尿病引起的聽(tīng)力損害逐漸引起社會(huì)的關(guān)注。為了能夠?qū)β?tīng)力損害進(jìn)行很好的干預(yù)和預(yù)防，現(xiàn)綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)2型糖尿病與聽(tīng)力損害之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行綜述。

2型糖尿病最突出的一個(gè)臨床特征是胰島素抵抗。在血管內(nèi)皮細(xì)胞，胰島素主要通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶［1］和促分裂素原活化蛋白激酶［2］兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，磷脂酰肌醇3激酶通路被選擇性抑制，促分裂素原活化蛋白激酶通路激活正常，破壞胰島素作用的平衡，繼而出現(xiàn)高血糖。體內(nèi)高血糖則通過(guò)各種機(jī)制直接或間接損害內(nèi)耳血管及神經(jīng)，導(dǎo)致聽(tīng)力損害。

1 2型糖尿病引起聽(tīng)力損害主要病變部位

1.1 微血管病變 2型糖尿病的微血管病變除累及腎動(dòng)脈、視網(wǎng)膜動(dòng)脈之外，也可累及內(nèi)耳動(dòng)脈。內(nèi)耳動(dòng)脈屬終末動(dòng)脈，無(wú)側(cè)支循環(huán)，當(dāng)糖尿病早期發(fā)生微循環(huán)障礙，導(dǎo)致內(nèi)耳動(dòng)脈血管通透性增加、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板黏附與聚集、細(xì)胞外基質(zhì)堆積、微血管的炎性反應(yīng)等，將影響內(nèi)耳的血氧供應(yīng)。Jorgensen等［3］發(fā)現(xiàn)過(guò)碘酸雪夫染色物質(zhì)(periodicacid-Schiff，PAS)沉積在血管紋毛細(xì)血管壁基膜上，致管壁較正常增厚10～20倍，導(dǎo)致內(nèi)耳動(dòng)脈壁增厚和血管腔狹窄。Wackym等［4］已證實(shí)若耳蝸螺旋器的內(nèi)淋巴囊周?chē)鼙谠龊瘢褂卸疚镔|(zhì)積聚在囊中，可造成聽(tīng)力減退。

1.2 神經(jīng)病變 近年來(lái)的研究表明，糖尿病所致的神經(jīng)病變的并發(fā)率高達(dá)60%～90%，主要累及周?chē)窠?jīng) 系 統(tǒng)。Wackym 等［4］發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者第Ⅷ腦神經(jīng)的神經(jīng)纖維束松散，膠質(zhì)脫髓鞘，呈串珠樣外觀，神經(jīng)軸索部分裂為碎片，呈現(xiàn)粗細(xì)不勻。

2 2型糖尿病引起聽(tīng)力損害的發(fā)病機(jī)制

2.1 非酶糖化學(xué)說(shuō) 正常機(jī)體中蛋白質(zhì)的非酶糖化反應(yīng)產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)較少。2型糖尿病患者由于長(zhǎng)期高血糖的刺激導(dǎo)致AGEs在組織中過(guò)量積聚，通過(guò)多種途徑使內(nèi)耳動(dòng)脈受損，導(dǎo)致聽(tīng)力減退。①激活c-JNK通路，使核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)及其靶基因上調(diào)［5］，致基底膜增厚，血管壁彈性降低;②引起內(nèi)皮細(xì)胞增生異常，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞死亡;③增加大分子對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的穿透性;④刺激血小扳的凝集;⑤干擾蛋白質(zhì)或脂質(zhì)的正常功能，改變分子構(gòu)象，降低酶的活性，干擾識(shí)別受體及與其結(jié)合的能力;⑥內(nèi)皮細(xì)胞線(xiàn)粒體生成超氧陰離子增多。需強(qiáng)調(diào)的是，Gao等［6］發(fā)現(xiàn)2型糖尿病AGE/RAGE信號(hào)在調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子α的表達(dá)、氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮功能障礙中有重要作用。AGE/RAGE信號(hào)的增強(qiáng)能刺激腫瘤壞死因子α表達(dá)，表達(dá)的腫瘤壞死因子α通過(guò)活化NF-κB又不斷促進(jìn)自身表達(dá)，使下游的細(xì)胞因子大量產(chǎn)生［5，7］，從而損傷內(nèi)耳微血管。大量的AGEs還可破壞髓鞘的完整性，具有神經(jīng)分泌和軸索傳導(dǎo)的微管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能也將受到影響［8］。

2.2 二?；视?蛋白激酶C 不飽和脂肪酸β氧化增強(qiáng)，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖氧化利用，產(chǎn)生和加重胰島素抵抗，這就是Randle等［9］提出的葡萄糖-脂肪酸循環(huán)假說(shuō)，該假說(shuō)已被證實(shí)［10］。二酰基甘油大量形成可導(dǎo)致胰島素抵抗，還可激活PKC。目前認(rèn)為，蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)激活是糖尿病血管損傷的共同通路。PKC通路的激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的改變及血管功能的障礙，從而促使糖尿病微血管病變的發(fā)生和發(fā)展。

2.3 多元醇通路 神經(jīng)組織中葡萄糖含量與血液中近似，持續(xù)的高血糖激活多元醇通路的關(guān)鍵酶-醛糖還原酶，將葡萄糖還原成山梨醇，后者在山梨醇脫氫酶(sorbitol dehydrogenase，SoDH)的作用下氧化成果糖。一方面，山梨醇和果糖不易透過(guò)細(xì)胞膜，在神經(jīng)組織中積聚，造成細(xì)胞內(nèi)高滲狀態(tài)，大量細(xì)胞外液滲入細(xì)胞內(nèi)，造成神經(jīng)細(xì)胞水腫。另一方面，神經(jīng)組織中的高糖降低Na+-K+ATP酶活性，競(jìng)爭(zhēng)性抑制肌醇的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，致磷脂酰肌醇代謝異常，釋放的多磷酸肌醇減少。現(xiàn)已知多磷酸肌醇是某些神經(jīng)遞質(zhì)和激素作用的第二信使，可降低Na+-K+ATP酶活性［11］，形成一種惡性循環(huán)，其最后結(jié)果可能出現(xiàn)細(xì)胞水腫、細(xì)胞膜通透性改變、神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低、脫髓鞘等，從而干擾神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能。

2.4 炎癥損傷 研究表明，糖尿病是一種細(xì)胞因子介導(dǎo)的低度炎癥性疾病和人自然免疫性疾病，其血清炎性標(biāo)志物(如NF-κB、腫瘤壞死因子α等)水平明顯增高，而NF-κB是炎性反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)物［12］，在促進(jìn)糖尿病微血管病變的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。體內(nèi)持續(xù)的高血糖還可直接促進(jìn)細(xì)胞因子分泌引發(fā)炎癥［13］。已發(fā)現(xiàn)某些炎性疾?。?4］可導(dǎo)致聽(tīng)力損害。

2.5 活性氧簇 在生理?xiàng)l件下，活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)不斷產(chǎn)生的同時(shí)，也被抗氧化防御系統(tǒng)消除。在糖尿病患者體內(nèi)，ROS產(chǎn)生過(guò)量超過(guò)了抗氧化防御系統(tǒng)能力時(shí)將發(fā)生氧化應(yīng)激［15］。ROS主要來(lái)源包括煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶、PKC、AGE、線(xiàn)粒體電子傳遞鏈等。NADPH氧化酶作為ROS產(chǎn)生的重要來(lái)源，通過(guò)催化電子從NADPH到氧分子產(chǎn)生超氧陰離子［16］。NADPH是內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶和一些細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)必不可少的輔助因子，NADPH被消耗，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶解耦聯(lián)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生額外。Brownlee［17］指出，高血糖導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生增多是糖尿病血管病變發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素。大量的直接損傷內(nèi)耳動(dòng)脈致聽(tīng)力減退。

2.6 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一類(lèi)可促進(jìn)特異性神經(jīng)元生長(zhǎng)存活、誘導(dǎo)軸突發(fā)芽、維持神經(jīng)纖維的直徑以抗退變的可溶性多肽因子。有實(shí)驗(yàn)證明糖尿病患者組織和血液中的神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平均明顯降低［18］，不但不利于神經(jīng)的生長(zhǎng)發(fā)育，還使其對(duì)損傷因素敏感。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，有髓神經(jīng)纖維損傷與微血管病理相關(guān)［19］。

上述機(jī)制并非獨(dú)立存在，而是相互關(guān)聯(lián)(圖1)。NADPH氧化酶可通過(guò)PKC途徑激活，其中PKCβ、PKCα、PKCδ、PKCζ在介導(dǎo) NADPH 氧化酶產(chǎn)生 ROS中起重要作用［20-23］。ROS大量產(chǎn)生后，可激活轉(zhuǎn)錄因子的頻譜［24］，通過(guò)炎癥損傷途徑介導(dǎo)聽(tīng)力損害。

圖1 糖尿病性聽(tīng)力損害主要機(jī)制

2型糖尿病早期引起的聽(tīng)力損害以高頻聽(tīng)力下降為主，不影響語(yǔ)言頻率，因此對(duì)于糖尿病引起的聽(tīng)力損害重視不夠。雖然已有學(xué)者在糖尿病聽(tīng)力學(xué)定位方面進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)成功的糖尿病小鼠2個(gè)月后聽(tīng)性腦干反應(yīng)閾值升高，在高頻段的畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射振幅下降［25］。有研究表明，在社區(qū)中老年人群中，糖尿病對(duì)中年人的高頻聽(tīng)力影響更大［26］，但糖尿病對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的影響還需進(jìn)一步探討。由于糖尿病引起的內(nèi)耳病變的不可逆性，在治療上糖尿病患者除了著重控制血糖外，還應(yīng)避免一切加重內(nèi)耳病理進(jìn)程的因素，如長(zhǎng)期接觸噪聲、進(jìn)食富含大量飽和脂肪酸食物等，再輔以口服維生素A、D、E抗氧化，維生素B12營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，前列地爾改善循環(huán)等綜合治療措施早期干預(yù)糖尿病引起的聽(tīng)力損害，對(duì)改善生活質(zhì)量有著積極、重要的作用。

3 小結(jié)

2型糖尿病常累及全身多個(gè)器官，如腎臟、視網(wǎng)膜、心臟等，伴有聽(tīng)力損害者亦不少見(jiàn)。2型糖尿病引起聽(tīng)力損害從病理方面來(lái)說(shuō)，病變部位主要位于血管和神經(jīng)?，F(xiàn)有的關(guān)于糖尿病引起聽(tīng)力損害的機(jī)制已得到大多數(shù)學(xué)者公認(rèn)，但仍有不少疑問(wèn)需進(jìn)一步探討和研究，如何能在患者出現(xiàn)自覺(jué)癥狀前進(jìn)行早期診斷和早期干預(yù)已成為急需解決的重要課題。修正促分裂素原活化蛋白激酶信號(hào)通路，減少AGEs產(chǎn)生，阻滯PKC表達(dá)，抑制多元醇通路中關(guān)鍵酶的激活，減少炎性刺激，誘導(dǎo)內(nèi)生性抗氧化系統(tǒng)，對(duì)于防治糖尿病性耳聾有著重要的現(xiàn)實(shí)和理論意義。相信隨著防治研究的不斷深入，用于改善和治療糖尿病引起聽(tīng)力損害的新藥必將踏上歷史的舞臺(tái)，掀開(kāi)嶄新的一頁(yè)。

［1］Choi K，Kim YB.Molecular mechanism of insulin resistance in obesity and type 2 diabetes［J］.Korean J Intern Med，2010，25(2):119-129.

［2］Archuleta TL，Lemieux AM，Saengsirisuwan V，et al.Oxidant stress-induced loss of IRS-1 and IRS-2 proteins in rat skeletal muscle:role of p38 MAPK［J］.Free Radic Biol Med，2009，47(10):1486-1493.

［3］Jorgensen MB，Buch NH.Studies on inner-ear function and cranial nerves in diabetics［J］.Acta Otolaryngol，1961，53:350-364.

［4］Wackym PA，Linthicum FH Jr.Diabetes mellitus and hearing loss:clinical and histopathologic relationships［J］.Am J Otol，1986，7(3):176-182.

［5］Goldin A，Beckman JA，Schmidt AM，et al.Advanced glycation end products:sparking the development of diabetic vascular injury［J］.Circulation，2006，114(6):597-605.

［6］Gao X，Zhang H，Schmidt AM，et al.AGE/RAGE produces endothelial dysfunction in coronary arterioles in type 2 diabetic mice［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，295(2):H491-H498.

［7］Csiszar A，Ungvari Z.Endothelial dysfunction and vascular inflammation in type 2 diabetes:interaction of AGE/RAGE and TNF-alpha signaling［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，295(2):H475-H476.

［8］Acker KV，Bouhassira D，Bacquer DD，et al.Prevalence and impact on quality of Life of peripheral neuropathy with or without neuropathic pain in type 1 and type 2 diabetic patients attending hospital outpatients clinics［J］.Diabetes Metab，2009，35(3):206-213.

［9］Randle PJ，Garland PB，Hales CN，et al.The glucose fatty-acid cycle.Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus［J］.Lancet，1963，1(7285):785-789.

［10］Pawlak J，Derlacz RA.The mechanism of insulin resistance in peripheral tissues［J］.Postepy Biochem，2011，57(2):200-206.

［11］Vallianou N，Evangelopoulos A，Koutalas P.Alpha-lipoic acid and diabetic neuropathy［J］.Rev Diabet Stud，2009，6(4):230-236.

［12］Peng SC，Wong DS，Tung KC，et al.Computational modeling with forward and reverse engineering links signaling network and genomic regulatory responses:NF-kappaB signaling-induced gene expression responses in inflammation［J］.BMC Bioinformatics，2010，11:308.

［13］Hagiwara S，Iwasaka H，Hasegawa A，et al.Hyperglycemia contributes to cardiac dysfunction in a lipopolysaccharide-induced systemic inflammation model［J］.Crit Care Med，2009，37(7):2223-2227.

［14］Sziklai I，Batta TJ，Karosi T.Otosclerosis:an organ-specific inflammatory disease with sensorineural hearing loss［J］.Eur Arch Otorhinolaryngol，2009，266(11):1711-1718.

［15］Bashan N，Kovsan J，Kachko I，et al.Positive and negative regulation of insulin signaling by reactive oxygen and nitrogen species［J］.Physiol Rev，2009，89(1):27-71.

［16］Elahi MM，Kong YX，Matata BM.Oxidative stress as a mediator of cardiovascular disease［J］.Oxid Med Cell Longev，2009，2(5):259-269.

［17］Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications［J］.Nature，2001，414(6865):813-820.

［18］Kim HC，Cho YJ，Ahn CW，et al.Nerve growth factor and expression of its receptors in patients with diabetic neuropathy［J］.Diabet Med，2009，26(12):1228-1234.

［19］Wada R，Yagihashi S.Pathology of diabetic neuropathy［J］.Nihon Rinsho，2010，68(9):542-546.

［20］Yang J，Lane PH，Pollock JS，et al.Protein kinase C-dependent NAD(P)H oxidase activation induced by type 1 diabetes in renal medullary thick ascending limb［J］.Hypertension，2010，55(2):468-473.

［21］Thallas-Bonke V，Thorpe SR，Coughlan MT，et al.Inhibition of NADPH oxidase prevents advanced glycation end product-mediated damage in diabetic nephropathy through a protein kinase C-alphadependent pathway［J］.Diabetes，2008，57(2):460-469.

［22］Taylor PD，Mcconnell J，Khan IY，et al.Impaired glucose homeostasis and mitochondrial abnormalities in offspring of rats fed a fatrich diet in pregnancy［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2005，288(1):R134-R139.

［23］Kwan J，Wang H，Munk S，et al.In high glucose protein kinase C-zeta activation is required for mesangial cell generation of reactive oxygen species［J］.Kidney Int，2005，68(6):2526-2541.

［24］Frey RS，Ushio-Fukai M，Malik AB.NADPH oxidase-dependent signaling in endothelial cells:role in physiology and pathophysiology［J］.Antioxid Redox Signal，2009，11(4):791-810.

［25］Vasilyeva ON，F(xiàn)risina ST，Zhu X，et al.Interactions of hearing loss and diabetes mellitus in the middle age CBA/CaJ mouse model of presbycusis［J］.Hear Res，2009，249(1/2):44-53.

［26］Uchida Y，Sugiura S，Ando F，et al.Diabetes reduces auditory sensitivity in middle-aged listeners more than in elderly listeners:a population-based study of age-related hearing loss［J］.Med Sci Monit，2010，16(7):PH63-PH68.