呂早生，胡 亞!，趙金龍，黃吉林，武燕娟，帥清昱

（武漢科技大學(xué)化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院，湖北 武漢 430081）

鹵素交換氟化合成氟乙酸甲酯

呂早生，胡 亞!，趙金龍，黃吉林，武燕娟，帥清昱

（武漢科技大學(xué)化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院，湖北 武漢 430081）

以氯乙酸甲酯和噴霧干燥氟化鉀（SD－KF）為原料、N，N－二甲基甲酰胺（DMF）為溶劑、乙酰胺為助溶劑、四苯基溴化膦（Ph4PBr）為催化劑合成了氟乙酸甲酯。確定了反應(yīng)的最適條件：反應(yīng)體系為11.5 m L DMF＋4.5 g乙酰胺＋1.0 g Ph4PBr、n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）為2.5∶1、反應(yīng)溫度為130℃、反應(yīng)時(shí)間為4 h，在此條件下，氯乙酸甲酯轉(zhuǎn)化率為90.5%，氟乙酸甲酯的收率為82.3%。

氟乙酸甲酯；鹵素交換氟化；相轉(zhuǎn)移催化

氟乙酸甲酯是一種重要的含氟醫(yī)藥中間體，是制備氟代嘧啶類抗腫瘤藥物（如5－氟尿嘧啶、氟苷等）、5－氟胞嘧啶抗菌藥、氟喹諾酮酸類抗菌藥（如氟啶酸、環(huán)丙氟啶酸等）的起始原料［1］。氟原子或含氟基團(tuán)的引入，使這些藥物的生物活性、受體－配體間的相互作用、新陳代謝的穩(wěn)定性以及生物利用度等均有所增強(qiáng)或提高。以氟乙酸甲酯為起始原料是有機(jī)分子中引入氟原子的重要方法，在染料、醫(yī)藥、農(nóng)藥等工業(yè)領(lǐng)域具有廣泛的發(fā)展前景［2］。

目前，氟乙酸甲酯的合成方法主要有：（1）在乙酰胺介質(zhì)中，氯乙酸甲酯與氟化鉀進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)分離后得到氟乙酸甲酯［3］。由于氯乙酸甲酯與乙酰胺之間存在副反應(yīng)，該法氟乙酸甲酯的收率不高。（2）使用固－液相轉(zhuǎn)移催化劑，在溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，氯乙酸甲酯與氟化鉀進(jìn)行反應(yīng)［4，5］。該法雖避免了氯乙酸甲酯與乙酰胺的副反應(yīng)，但是反應(yīng)時(shí)間較長。

作者綜合以上兩種合成路線的優(yōu)點(diǎn)，以氯乙酸甲酯和噴霧干燥氟化鉀（SD－KF）為原料、四苯基溴化膦（Ph4PBr）為相轉(zhuǎn)移催化劑、N，N－二甲基甲酰胺（DMF）為溶劑，加入少量乙酰胺為助溶劑，合成氟乙酸甲酯，并對氟化工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化。合成路線如下：

ClCH2COOCH3＋KF PTC →FCH2COOCH3＋KCl

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

SD－KF，用前先經(jīng)馬弗爐600℃干燥10 h，再于150℃真空干燥3 h；所用試劑均為分析純；所有溶劑均蒸餾后再用4A分子篩干燥7 d以上備用。

Agilent HP6890plus型氣相色譜儀（SE 30 m×0.53 mm，F(xiàn)ID）。

1.2 氟乙酸甲酯的合成

在100 m L三口燒瓶中加入4.5 g乙酰胺，120℃下攪拌除水15 min，加入DMF 11.5 m L、處理過的SD－KF11.6 g（0.2 mol）、Ph4PBr 1.0 g，再攪拌除水15 min，加入氯乙酸甲酯7 m L（0.08 mol），130℃下反應(yīng)4 h。反應(yīng)完畢濾出無機(jī)鹽，用適量的甲醇洗滌濾餅，濾液用GC分析。

2 結(jié)果與討論

2.1 KF干燥方式對反應(yīng)的影響

KF的粒度、表面狀態(tài)以及含水量對鹵素交換氟化反應(yīng)有重要影響［6］。KF極易吸水，是反應(yīng)體系中水分的主要來源，使用前需經(jīng)過干燥除水處理。選用比表面積相對較大的噴霧干燥KF，不同KF干燥方式對反應(yīng)的影響如表1所示。

表1 KF干燥方式對反應(yīng)的影響Tab.1 Effect of KF drying method on the reaction

由表1可看出，KF干燥方式對氟乙酯甲酯的收率影響很大。水分過高，由于氫鍵作用導(dǎo)致F－難以解離，而使KF的反應(yīng)活性降低，導(dǎo)致反應(yīng)速率減慢，甚至停止；但微量水是固相KF從無機(jī)相表面轉(zhuǎn)移到有機(jī)相的必需介質(zhì)［7］。因此，KF干燥方式選取600℃烘8 h再150℃真空干燥3 h。

2.2 溶劑種類及用量對反應(yīng)的影響

為保證KF在反應(yīng)體系中具有一定的溶解度，同時(shí)避免F－發(fā)生溶劑化作用而降低反應(yīng)活性，鹵素交換氟化反應(yīng)所用溶劑必須是極性非質(zhì)子型的。溶劑種類及用量對反應(yīng)的影響如表2所示。

表2 溶劑種類及用量對反應(yīng)的影響Tab.2 Effect of solvent type and dosage on the reaction

由表2可看出，使用單一的溶劑，沸點(diǎn)及極性適中的DMF的效果最好；硝基苯極性較小，KF在其中的溶解度小，氟乙酸甲酯收率低；DMSO和環(huán)丁砜極性大、性質(zhì)活潑、易溶于水，容易加劇副反應(yīng)的發(fā)生，氟乙酸甲酯收率也不高。

另外，在DMF中加入少量乙酰胺能增大KF的溶解度，從而提高氟乙酸甲酯的收率，但是乙酰胺容易與原料發(fā)生副反應(yīng)，用量過大時(shí)反而導(dǎo)致收率下降。綜合來看，使用11.5 m L DMF＋4.5 g乙酰胺的混合溶劑效果最好。

2.3 KF與氯乙酸甲酯摩爾比對反應(yīng)的影響

在11.5 m L DMF＋4.5 g乙酰胺＋1.0 g Ph4PBr反應(yīng)體系中，固定反應(yīng)溫度為130℃、反應(yīng)時(shí)間為4 h，考察n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）對氟乙酸甲酯收率的影響，結(jié)果如圖1所示。

圖1 n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）對氟乙酸甲酯收率的影響Fig.1 Effect of molar ratio of KF to methyl chloroacetate on yield of methyl fluoroacetate

在鹵素交換氟化反應(yīng)中，因?yàn)樯傻腒Cl容易覆蓋在KF的表面而使氟化反應(yīng)受阻，故需加入過量的KF以保證有充足的新鮮KF參與反應(yīng)。同時(shí)，由于KF價(jià)格便宜，為了保證氯乙酸甲酯的轉(zhuǎn)化率較高，也應(yīng)使用過量的KF。由圖1可看出，氟乙酸甲酯的收率隨著KF的量的增加逐漸升高，在n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）大于2.5∶1后，再增加KF的量，氟乙酸甲酯的收率上升不明顯。因此，n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）以2.5∶1為宜。

2.4 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

在11.5 m L DMF＋4.5 g乙酰胺＋1.0 g Ph4PBr反應(yīng)體系中，固定n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）為2.5∶1、反應(yīng)時(shí)間為4 h，考察反應(yīng)溫度對氟乙酸甲酯收率的影響，結(jié)果如圖2所示。

圖2 反應(yīng)溫度對氟乙酸甲酯收率的影響Fig.2 Effect of reaction temperature on yield of methyl fluoroacetate

以KF為氟化劑的常壓氟化的反應(yīng)溫度一般較高。但是在本氟化反應(yīng)中，氯乙酸甲酯和氟乙酸甲酯的沸點(diǎn)分別為129℃和104.5℃，制約了反應(yīng)溫度。由圖2可看出，隨著反應(yīng)溫度的升高，氟乙酸甲酯的收率逐漸升高；超過130℃后，再升高反應(yīng)溫度，容易導(dǎo)致結(jié)焦和副產(chǎn)物增加，收率反而下降。因此，反應(yīng)溫度以130℃為宜。

2.5 反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)的影響

在11.5 mL DMF＋4.5 g乙酰胺＋1.0 g Ph4PBr反應(yīng)體系中，固定n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）為2.5∶1、反應(yīng)溫度為130℃，考察反應(yīng)時(shí)間對氟乙酸甲酯收率的影響，結(jié)果如圖3所示。

圖3 反應(yīng)時(shí)間對氟乙酸甲酯收率的影響Fig.3 Effect of reaction time on yield of methyl fluoroacetate

由圖3可看出，氟乙酸甲酯收率先隨著反應(yīng)時(shí)間的延長不斷上升；超過4 h后，再延長反應(yīng)時(shí)間，副產(chǎn)物增多，收率反而下降。因此，反應(yīng)時(shí)間以4 h為宜。

3 結(jié)論

以氯乙酸甲酯和噴霧干燥氟化鉀為原料、DMF為溶劑、乙酰胺為助溶劑、四苯基溴化膦為催化劑，通過鹵素交換氟化反應(yīng)合成了氟乙酸甲酯。確定了反應(yīng)的最適條件：反應(yīng)體系為11.5 m L DMF＋4.5 g乙酰胺＋1.0 g Ph4PBr，n（KF）∶n（氯乙酸甲酯）為2.5∶1，反應(yīng)溫度為130℃、反應(yīng)時(shí)間為4 h，在上述條件下，氯乙酸甲酯轉(zhuǎn)化率為90.5%，氟乙酸甲酯收率為82.3%。

［1］ Kirk Kenneth L.Fluorination in medicinal chemistry：Methods，strategies，and recent developments［J］.Organic Process Research＆ Development，2008，12（2）：305－321.

［2］ 徐杰，張偉.芳香族含氟化合物的合成及應(yīng)用［J］.精細(xì)化工原料及中間體，2005，（11）：3－7.

［3］ 朱吉俊.膨化氟化鉀用于氯乙酸甲酯的氟代反應(yīng)［J］.江蘇藥學(xué)與臨床研究，1999，7（1）：56.

［4］ 汪樹清，馮鈴，陳金才.合成氟乙酸乙酯的工藝探討［J］.沈陽藥學(xué)院學(xué)報(bào)，1989，6（1）：55－56.

［5］ 鐘光祥，吳江平，余瑞標(biāo)，等.氟乙酸甲酯的合成研究［J］.有機(jī)氟工業(yè)，1994，（4）：4－6.

［6］ Ishikawa N，Kitazume T.Enhanced effect of spray－dried potassium fluoride on fluorination［J］.Chemistry Letters，1981，（6）：761－764.

［7］ Sasson Y，Negussie S，Royz M，et al.Tetramethylammonium chloride as a selective and robust phase transfer catalyst in a solid－liquid halex reaction：The role of water［J］.Chem Commun，1996，（3）：297－298.

Synthesis of Methyl Fluoroacetate by Halogen Exchange Fluorination

LUZao－sheng，HU Ya，ZHAO Jin－long，HUANG Ji－lin，WU Yan－juan，SHUAI Qing－yu
（College of Chemical Engineering and Technology，Wuhan University of Science and Technology，Wuhan430081，China）

Methyl fluoroacetate was prepared by halogen exchange fluorination of methyl chloroacetate with spray－dried KF，using DMF as solvent，acetamide as co－solvent and Ph4PBr as catalyst.The optimal reaction conditions were obtained as follows：the reaction system consisted of 11.5 m L DMF，4.5 g acetamide and 1.0 g Ph4PBr，molar ratio of KF to methyl chloroacetate was 2.5∶1，reaction temperature was 130℃and reaction time was 4 h.Under above conditions，the conversion rate of methyl chloroacetate was 90.5%and the yield of methyl fluoroacetate was 82.3%.

methyl fluoroacetate；halogen exchange fluorination；phase transfer catalysis

O 623.624

A

1672－5425（2012）11－0018－03

10.3969／j.issn.1672－5425.2012.11.005

高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金聯(lián)合資助項(xiàng)目（20104219110003）

2012－08－06

呂早生（1962－），男，湖北武穴人，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：應(yīng)用化學(xué)，E－mail：lzs1961＠yahoo.com.cn。