賈曉斌，錢 淺，孫 娥，崔 莉

（1.江蘇大學(xué)藥學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江 212013；2.江蘇省中醫(yī)藥研究院國家中醫(yī)藥管理局中藥釋藥系統(tǒng)重點研究室，江蘇 南京 210028）

淫羊藿Epimedium davidii Franch為我國傳統(tǒng)的補益中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，有補腎陽，強筋骨，祛風(fēng)濕的功效［1-4］。淫羊藿主要的藥用成分8位異戊烯基 (及其衍生基團)的黃酮醇苷類，如淫羊藿苷、寶藿苷I(淫羊藿次苷Ⅱ)、淫羊藿次苷I、朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C等［5-9］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明淫羊藿黃酮具有防治骨質(zhì)疏、壯陽、抗抑郁癥以及抗老年癡呆等功效，還在癌癥、心血管疾病等重大疾病防治方面具有重要的應(yīng)用前景［10-16］。淫羊藿有效組分藥代動力學(xué)的研究對于淫羊藿臨床用藥以及開發(fā)新的藥物制劑有著重要的指導(dǎo)意義。因此，本文從淫羊藿的單一成分、提取液以及復(fù)方藥三個方面首次對淫羊藿黃酮藥代動力學(xué)的研究近況進行總結(jié)，探討了淫羊藿體內(nèi)藥代動力學(xué)研究的問題以及解決方案。

1 淫羊藿黃酮藥代動力學(xué)研究

淫羊藿黃酮苷作為淫羊藿活性成分，其體內(nèi)藥代動力學(xué)過程日漸成為熱點，但缺乏系統(tǒng)的整理。從淫羊藿活性黃酮體內(nèi)藥代動力學(xué)的角度對已有的文獻(xiàn)報告進行總結(jié)歸納。淫羊藿有效組分研究較為明確，目前其體內(nèi)的多采用血藥濃度法。代謝產(chǎn)物研究多集中于淫羊藿黃酮的單體，體內(nèi)分布研究則集中于提取液或復(fù)方中的單體成分。近年來，國內(nèi)外報道淫羊藿黃酮的體內(nèi)藥代動力學(xué)過程的文獻(xiàn)主要集中在代謝產(chǎn)物鑒定和藥物動力學(xué)模型研究兩個方面。

1.1 淫羊藿黃酮代謝產(chǎn)物研究 藥物代謝研究不僅直接影響藥物的體內(nèi)作用方式，而且還會影響藥物治療的安全性，因此，掌握藥物代謝規(guī)律，對于設(shè)計更合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量都有重要意義。研究表明，淫羊藿黃酮在血中多以淫羊藿次苷或淫羊藿素存在，說明其吸收入血的活性成分為淫羊藿次苷和淫羊藿素；在膽汁中多以葡萄糖醛酸結(jié)合物等存在，形成結(jié)合物能夠增加分子量和極性，有利于膽汁排泄，使其在體內(nèi)形成肝腸循環(huán)，增加藥物體內(nèi)停留時間。具體內(nèi)容分別見表1。

1.2 淫羊藿黃酮藥物動力學(xué)模型研究 藥物進入體內(nèi)后，機體各部位的藥物量處于不斷變化的過程中，隔室模型的研究有利于更好的描述這種復(fù)雜的變化過程。助于進行藥物結(jié)構(gòu)的改善、處方設(shè)計和工藝過程，指導(dǎo)合理的臨床用藥。淫羊藿苷體內(nèi)分布基本呈二室開放模型，少量實驗顯示呈一室開放模型，結(jié)合淫羊藿苷的代謝產(chǎn)物研究，可以推測淫羊藿苷在體內(nèi)是以次苷或苷元是形式發(fā)揮藥效作用。其具體內(nèi)容分別見表2。另外，劉曉燕［32］通過給人服用XX膠囊 (淫羊蕾總黃酮提取物)的藥動學(xué)實驗證明淫羊藿次苷Ⅱ在人體內(nèi)過程符合一室模型，說明淫羊藿次苷Ⅱ在人體內(nèi)各部位分布速度沒有顯著性差異。

2 討論

國內(nèi)外學(xué)者對淫羊藿黃酮體內(nèi)藥代動力學(xué)過程有了諸多研究，也取得了一些成果，但是還存在一些問題。

2.1 對象比較單一 中藥有效成分往往難以確定，其效應(yīng)具有多重性，而且中藥是作為一個整體發(fā)揮作用的，其中的某一成分不能完全反映中藥的活性。淫羊藿防治骨質(zhì)疏、抗腫瘤和改善心血管系統(tǒng)成分涉及單糖苷，多糖苷與苷元［33-36］，因此，除了淫羊藿苷、淫羊藿次苷Ⅰ和淫羊藿次苷Ⅱ外，淫羊藿中朝藿定A、朝藿定B和朝藿定C等活性黃酮的體內(nèi)過程也應(yīng)該受到足夠的重視，形成全面而系統(tǒng)的表述。

2.2 方法手段比較局限 朝藿定A、朝藿定B和朝藿定C等研究較少的主要原因是，其單體結(jié)構(gòu)相似，較難分離得到，其市場價格也比較昂貴；其體內(nèi)代謝過程復(fù)雜，體內(nèi)生物利用度低。在分離方法上，利用先進的植化分離的手段如膜分離、超聲提取、固相萃取、超臨界流體提取、大孔吸附樹脂、聚酰胺樹脂、離子交換樹脂以及自動純化系統(tǒng)等方法，能高效率的分離出朝藿定A、朝藿定B和朝藿定C等有效組分。在分析方法上，隨著分析技術(shù)的進步，可供選擇的儀器越來越多，要充分運用各種技術(shù)手段解決淫羊藿黃酮成分復(fù)雜、量甚微等問題，研究體內(nèi)各個部位的代謝狀況，如核磁共振 (NMR)、凝膠電泳、毛細(xì)管電泳、原子吸收光譜法、氣-質(zhì)聯(lián)用 (GC-MS，GC-QTOF-MSMS)、液-質(zhì)聯(lián)用 (LC-MS，UPLC-MS，UPLC-MS-MS)、電泳-質(zhì)譜聯(lián)用 (CE-MS)和等離子體質(zhì)譜 (ICP-MS)等聯(lián)用技術(shù)［37-42］。

表1 淫羊藿黃酮代謝產(chǎn)物研究

表2 淫羊藿黃酮藥物動力學(xué)模型研究

2.3 藥動學(xué)模型不統(tǒng)一 淫羊藿的藥理作用廣泛，具有防治骨質(zhì)疏、壯陽、抗抑郁癥以及抗老年癡呆等功效，其有效成分也非常復(fù)雜。實驗結(jié)果中對淫羊藿黃酮藥物動力學(xué)模型研究意見不一。在中藥藥動學(xué)研究中，常由于化學(xué)成分非常復(fù)雜，以其中的一個或幾個化學(xué)成分為檢測指標(biāo)，導(dǎo)致測得的藥物動力學(xué)特征不能代表整個的體內(nèi)過程。血藥濃度法研究的結(jié)果是“中藥西藥化”，沒有體現(xiàn)出中藥的整體作用與綜合療效，導(dǎo)致中藥失去自己的優(yōu)勢與特色［43-44］。所以選擇一個正確的藥代動力學(xué)模型已經(jīng)成了可不容緩的難題。藥物PK-PD模型 (integrated PK/PD model或combined PK/PD model)是近幾年發(fā)展起來的，以藥代動力學(xué)研究為基礎(chǔ)發(fā)展起來的評估藥物的體內(nèi)吸收代謝過程的模型［45-47］。Sheiner［48-52］在 1979 年提出一個假想的效應(yīng)室并與血漿室 (中央室)相聯(lián)系，并結(jié)合傳統(tǒng)的藥效學(xué)，第一次組合出一種新的藥動學(xué)/藥效學(xué)結(jié)合模型，成功地解釋了筒箭毒堿藥效滯后于血藥濃度的現(xiàn)象。建立淫羊藿各活性黃酮的藥代動力學(xué)方法以及小鼠腎陽虛證模型，觀測藥物的藥時曲線和對動物體質(zhì)量、血清睪酮水平、SOD活性、MDA水平等方面的影響。建立合適的PK-PD模型，凸顯中藥“多組分，多靶點”的特點，形成全面而科學(xué)的研究體系，對研究淫羊藿黃酮藥代動力學(xué)以及進一步開發(fā)新的藥物制劑有著重要的指導(dǎo)意義。

3 結(jié)語與展望

近年來，淫羊藿有效組分的藥代動力學(xué)研究進展發(fā)展較快，已經(jīng)有一定的進展。本文首次對淫羊藿藥代動力學(xué)進行全面系統(tǒng)的總結(jié)，并提出其研究對象比較單一，手段比較局限和研究方法不能體現(xiàn)中藥整體性的特征等一系列問題。針對這些問題，提出了建議和意見，為多視角地認(rèn)識淫羊藿體內(nèi)藥代動力學(xué)過程提供了重要的理論基礎(chǔ)和技術(shù)條件，進而促進中醫(yī)藥現(xiàn)代化，指導(dǎo)臨床用藥提供新的思路。

［1］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:2010年版一部［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:306-308.

［2］陳玲玲，賈曉斌，賈東升.淫羊藿炮制機制研究進展［J］中草藥，2010，41(12):2108-2111.

［3］Li Na，Song Shaojiang，Luo Fang.Studies of the chemical constituents of Epimedium koreanum Nakai［J］.Asian J Trad Med，2006，1(3-4):1-4.

［4］Chen Y，Zhao Y H，Jia X B，et al.Absorption mechanisms of prenylated flavonoids present in the heat-processed Epimedium koreanum Nakai(Yin Yanghuo)［J］.Pharm Res，2008，25(9):2190.

［5］陳 彥，賈曉斌，丁安偉.淫羊藿炮制機理研究回顧與新思路［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2010，25(9):1439-1443.

［6］Ma H P，He X R，Yang Y，et al.The genus Epimedium:An ethnopharmacological and phytochemical review［J］.J Ethnopharmacol，2011，134(3):519-541.

［7］陳 彥，賈曉斌.Caco-2細(xì)胞單層研究淫羊藿黃酮類成分的吸收轉(zhuǎn)運［J］.中草藥，2009，40(2):220-224.

［8］Chen Y，Wang J Y，Jia X B，et al.Role of intestinal hydrolase in the absorption of prenylated flavonoids present in Yinyanghuo［J］.Molecules，2011，16(2):1336-1348.

［9］Zhang D W，Cheng Y，Wang N L，et al.Effects of total flavonoids and flavonol glycosides from Epimedium koreanum Nakai on the proliferation and differentiation of primary osteoblasts［J］.Phytomedicine，2008，15(1-2):55.

［10］Zhang H F，Yang T S，Li Z Z，et al.Simultaneous extraction of epimedin A，B，C and icariin from Herba Epimedii by ultrasonic technique［J］. Ultrason Sonochem，2008，15(4):376-385.

［11］Ning H，Xin Z C，Lin G，et al.Effects of icariin on phosphodiesterase-5 activity in vitro and cyclic guanosine monophosphate level in cavernous smooth muscle cells［J］.Urology，2006，68(6):1350-1354.

［12］Meng F H，Li Y B，Xiong Z L，et al.Osteoblastic proliferative activity of Epimedium brevicornum Maxim［J］.Phytomedicine，2005，12(3):189-193.

［13］Zheng X，Hu Y，Liu J，et al.Screening of active compounds as neuromedin U-receptor agonist from natural products［J］.Bioorg Med Chem Lett，2005，15(20):4531-4535.

［14］Pan Y，Kong L D，Li Y C，et al.Icariin from Epimedium brevicornum attenuates chronic mild stress-induced behavioral and neuroendocrinological alterations in male Wistar rats［J］.Pharm Biochem Behav，2007，87(1):130-140.

［15］Zhang D W，Cheng Y，Wang N L，et al.Effects of total flavonoids and flavonolglycosides from Epimedium koreanum Nakai on the proliferation and differentiation of primary osteoblasts［J］.Phytomedicine，2008，15(1-2):55-61.

［16］宋 劍，王 超，李知遙，等.淫羊藿總黃酮抗老年癡呆化學(xué)成分研究［J］.中國現(xiàn)代中藥，2009，11(8):23-26.

［17］Wen X，Zhang Y P，Yang M，et al.LC-MS/MS method for the simultaneous determination of icariin and its major metabolites in rat plasma［J］. J Pharm Biomed Anal，2007，45(4):667-672.

［18］Zhao H Y，F(xiàn)an M X，Li F，et al.Liquid chromatography-tandem mass spectrometry analysis of metabolites in rats after administration of prenylflavonoids from Epimedium［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2010，878(15-16):1113-1124.

［19］邱 峰，陳英杰，鹿野美弘，等.淫羊藿苷在大鼠體內(nèi)的代謝［J］.藥學(xué)學(xué)報，1999，34(3):222-226.

［20］Liu J，Lou Y J.Determination of icariin and metabolites in rat serum by capillary zone electrophoresis:rat pharmacokinetic studies after administration of icariin［J］.J Pharm Biomed A-nal，2004，36(2):365-370.

［21］劉海培，孟繁華，郭繼芬，等.HPLC-MS/MS法分析大鼠體內(nèi)淫羊藿素葡糖醛酸結(jié)合物［J］.質(zhì)譜學(xué)報，2010，31(6):376-379.

［22］劉海培，孟繁華，郭繼芬，等.淫羊藿素在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究［J］.中國藥學(xué)雜志，2010，45(7):539-543.

［23］Wu C S，Zhang J L，Zhou T H ，et al.Simultaneous determination of seven flavonoids in dog plasma by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to a bioequivalence study of bioactive components in Herba Epimedii and Er-Xian Decoction［J］.J Pharm Biomed Anal，2011，54(1):186-191.

［24］Liu M，Liu H P，Lu X M，et al.Simultaneous determination of icariin，icariside II and osthole in rat plasma after oral administration of the extract of Gushuda(a Chinese compound formulation)by LC-MS/MS［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2007，860(1):113-120.

［25］鄧桂鳳.七霍通竅片的質(zhì)量分析及其代謝動力學(xué)的研究［D］.杭州:浙江大學(xué)，2007.

［26］鄒節(jié)明，孟 杰，顏正華，等.中藥復(fù)方有效成分淫羊藿苷的藥代動力學(xué)研究［J］.中草藥，2002，33(1):55-58.

［27］劉子琛，徐 英，陳世忠.淫羊藿次苷Ⅰ在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)和組織分布研究［J］.中國藥學(xué)雜志，2008，43(11):848-851.

［28］彭文達(dá).益肝顆粒及淫羊藿中淫羊藿苷大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，16(6):100-102.

［29］Li Y B，Xiong Z L，Li F M，et al.Determination of epimedin C in rat plasma by reversed-phase high-performance chromatography after oral administration of Herba Epimedii extract［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2005，821(2):235-239.

［30］江永南，莫紅纓，陳濟民.淫羊藿黃酮磷脂復(fù)合物大鼠體內(nèi)藥動學(xué)［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002，22(10):582-584.

［31］段旭光，周崇文，陳 科，等.中藥復(fù)方及單味藥材中淫羊藿苷的大鼠體內(nèi)藥動學(xué)分析［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，6(9):81-87.

［32］劉曉燕.淫羊藿苷體內(nèi)處置及代謝動力學(xué)研究 ［D］.濟南:山東大學(xué)，2009.

［33］Meng F H，Li Y B，Xiong Z L，et al.Osteoblastic proliferative activity of Epimedium brevicornum Maxim［J］.Phytomedicine，2005，12(3):189-193.

［34］Zhang X，Li Y，Yang X，et al.Inhibitory effect of Epimedium extract on Sadenosyl-l-homocysteine hydrolase and biomethylation［J］.Life Sci，2005，78(2):180.

［35］Liu T Z，Chen C Y，Yiin S J，et al.Molecular mechanism of cell cycle blockage of hepatoma SK-Hep-1 cells by epimedin C through suppression of mitogen-activated protein kinase activation and increased expression of CDK inhibitors p21(Cip1)and p27(Kip1) ［J］. FoodChemToxicol，2006，44(2):227-235.

［36］Li Y B，Xiong Z L，Li F M.Determination of epimedin C in rat plasma by reversed-phase high-performance chromatography after oral administration of Herba Epimedii extract［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2005，821(2):235-239.

［37］Idborg H，Zamani L，Edlund P O，et al.Metabolic fingerprinting of rat urine by LC/MS Part 2.Data pretreatment methods for handling of complex data［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2005，828(1-2):14-20.

［38］Jonsson P，Johansson E S，Wuolikainen A，et al.Predictive metabolite profiling applying hierarchical multivariate curve resolution to GC-MS data—a potential tool for multi-parametric diagnosis［J］.J Proteome Res，2006，5(6):1407-1414.

［39］陸益紅，郝海平，王廣基，等.高血壓病中醫(yī)分型的代謝組學(xué)研究［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2007，12(10):1144-1150.

［40］朱萱萱，王廣基，阿基業(yè)，等.冠心病中醫(yī)辨證分型的代謝組學(xué)研究［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2009，27(6):1267-1269.

［41］羅和古，丁 杰，岳廣欣，等.大鼠肝郁脾虛證的代謝組學(xué)研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2007，5(3):307-313.

［42］劉 萍，王 平，陳 剛，等.應(yīng)用代謝組學(xué)探討中醫(yī)藥復(fù)雜理論體系的研究思路和方法［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2011，26(5):993-998.

［43］袁美燕，吳 虹.PK-PD模型在中藥藥物代謝動力學(xué)中的應(yīng)用［J］.安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，28(5):86-88.

［44］Bertera F M，Mayer M A，Opezzo J A，et al.Pharmacokineticpharmacodynamic modeling of diltiazem in spontaneously hypertensive rats:A microdialysis study［J］.J Pharmacol Toxicol Methods，2007，56(3):290-299.

［45］Xiao P G，Liu C X.Pharmacology，pharmacokinetics and toxicology of active constituents isolated from Ginko biloba L［J］.A-sian J Drug Metab Pharmacokinet，2001，1(3):229-232.

［46］黎國富，趙浩如，楊 勁.中草藥新藥多成分藥代動力學(xué)評價的研究進展［J］.中國中藥雜志，2011，36(5):644-649.

［47］柳嘵泉.藥動學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型的研究進展及在新藥研發(fā)中的應(yīng)用［J］.中國藥科大學(xué)學(xué)報，2007，38(6):481-488.

［48］Kathman S J，Williams D H，Hodge J P，et al.A Bayesian population PK-PD model for ispinesib/docetaxel combination-induced myelosuppression［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2009，63(3):469-476.

［49］Gregor B，James G，Jeff F，et al.Population pharmacokinetic model of the pregabalin-sildenafil interaction in rats:application of simulation to preclinical PK-PD study design［J］.Pharm Res，2009，26(10):2259-2269.

［50］陳少萍.綠原酸藥代動力學(xué)研究進展［J］.中成藥，2010，32(4):645-648.

［51］Jiang X，Blair E Y，McLachlan A J.Investigation of the effects of herbal medicines on warfarin response in healthy subjects:a population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling approach［J］.J Clin Pharmacol，2006，46(11):1370-1378.

［52］劉 萍，王 平，陳 剛，等.應(yīng)用代謝組學(xué)探討中醫(yī)藥復(fù)雜理論體系的研究思路和方法［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2011，26(5):993-998.