李來(lái)實(shí)

奧扎格雷鈉聯(lián)合氯比格雷對(duì)非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清hs-CRP，MMP-9和sCD40L的影響

李來(lái)實(shí)

目的探討奧扎格雷鈉聯(lián)合氯比格雷對(duì)非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，金屬蛋白酶9(MMP-9)和可溶性CD40配體(sCD40L)的影響。方法82例非ST段抬高型的急性冠脈綜合征患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組40例，采用常規(guī)治療，治療組42例，采用常規(guī)治療加用奧扎格雷鈉和氯比格雷，兩組共治療14 d。測(cè)定兩組患者治療前后血清的hs-CRP.MMP-9和sCD40L的表達(dá)。結(jié)果兩組治療后均明顯降低血清hs-CRP，MMP-9和sCD40L的表達(dá)，并且治療組改善hs-CRP，MMP-9和sCD40L的表達(dá)均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)論奧扎格雷鈉聯(lián)合氯比格雷可以明顯減少非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清hs-CRP，MMP-9和sCD40L的表達(dá)，從而可以改善病情。

奧扎格雷鈉;氯比格雷;急性冠脈綜合征;超敏C反應(yīng)蛋白;金屬蛋白酶9;可溶性CD40配體

急性冠脈綜合征(ACS)是包括不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)、急性心肌梗死(AMI)和心源性猝死的一組病癥［1］，治療不及時(shí)可以導(dǎo)致嚴(yán)重的致殘率和致死率，嚴(yán)重威脅人民的健康。ST段抬高型的急性冠脈綜合征根據(jù)冠脈造影可以用PCI手術(shù)快速解除患者痛苦。因此，對(duì)非ST段抬高型的保守治療是臨床醫(yī)師研究的熱點(diǎn)。hs-CRP目前被認(rèn)為是炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系最密切的標(biāo)志之一。Braunersreuther［2］的研究結(jié)果表明，MMP-9在冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度中發(fā)揮重要的作用，可以作為一個(gè)有用的指標(biāo)，以確定斑塊的穩(wěn)定性。在急性冠脈綜合征發(fā)生發(fā)展中與患者sCD40L水平密切相關(guān)［3］。氯吡格雷是通過(guò)抑制二磷酸腺苷(ADP)的血小板聚集，是阿司匹林抗血小板不足的發(fā)展，從而提高抗血栓治療［4］。奧扎格雷鈉是一種選擇性血栓素A2合成酶抑制劑，加強(qiáng)了氯吡格雷抗血栓作用。我們聯(lián)合使用奧扎格雷鈉和氯比格雷，觀察治療前后患者血清hshs-CRP，MMP-9和sCD40L的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年3月至2011年11月在我院住院治療的非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者82例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組42例，男27例，女l5例，平均年齡(53.6±10.2)歲，不穩(wěn)定型心絞痛的31例，非ST段抬高型急性心肌梗死的11例。對(duì)照組40例，男23例，女17例，平均年齡(52.6±10.8)歲，不穩(wěn)定型心絞痛的30例，非ST段抬高型急性心肌梗死的10例。兩組患者性別、年齡、合并癥、危險(xiǎn)因素等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。所有患者均符合2002年AHA/ACC關(guān)于ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重肝腎功能不全、腫瘤、風(fēng)濕類(lèi)疾病和急性或嚴(yán)重慢性感染者。該研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并征得所有人選對(duì)象知情同意。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療，常規(guī)治療包括硝酸酯類(lèi)制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗血栓等藥物及他汀類(lèi)降脂藥、抗血栓采用阿司匹林、中藥活血化瘀藥物;治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用氯比格雷75 mg，1次/d，奧扎格雷80 mg/d。兩組共治療14 d后觀察。

1.3 測(cè)定方法 治療前后取清晨空腹靜脈血6 ml，分離血清，存于-70℃低溫冰箱備用，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)方法檢測(cè)血清MMP-9和sCD40L，采用免疫比濁法測(cè)定hs-CRP。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 13.0進(jìn)行，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，采用±s表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組治療前后血清hs-CRP，MMP-9和sCD40L的比較:經(jīng)比較兩組治療后均明顯降低血清hs-CRP，MMP-9和sCD40L的表達(dá)，并且治療組改善hs-CRP，MMP-9和sCD40L的表達(dá)均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清hs-CRP，MMP-9和sCD40L的比較

3 討論

ACS是在急性冠狀動(dòng)脈管腔嚴(yán)重狹窄或阻塞引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表面腐蝕或突然破裂和繼發(fā)血栓形成的不穩(wěn)定造成的缺血性事件。屬于常見(jiàn)病和多發(fā)病，嚴(yán)重威脅人民健康，如何才能減少致殘率和致死率一直是臨床工作者研究的熱點(diǎn)。

激活的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的主要因素，作為一個(gè)重要的免疫和炎癥反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，淋巴細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，血管內(nèi)皮的CD40-CD40L(CD40配體)是一對(duì)互補(bǔ)跨膜糖蛋白，可以激活細(xì)胞和血小板CD40L表達(dá)，但只有可溶性CD40配體(sCD40L)水平具有生物活性。作為預(yù)測(cè)ACS的血清sCD40L水平的研究，可能會(huì)發(fā)生ACS的報(bào)道支持CD40L/ CD40途徑參與，可能是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展和并發(fā)癥產(chǎn)生重要因子［6］。

不穩(wěn)定斑塊纖維帽的肩部被發(fā)現(xiàn)有大量的基質(zhì)金屬蛋白酶的活性成分分布。膠原纖維蛋白酶降解減少斑塊的穩(wěn)定性和內(nèi)皮細(xì)胞基底膜完整，最終可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂［7］。MMP-9與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽的退化有密切關(guān)系，是一類(lèi)鋅依賴的細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解的蛋白酶家族之一，MMP-9降解細(xì)胞外基質(zhì)，降解易損斑塊的纖維帽，使得斑塊纖維帽變薄，斑塊破裂，血栓形成，導(dǎo)致急性冠脈綜合征［8］。有臨床研究提示，MMP-9可能與斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)系［9］。臨床研究表明，MMP-9和斑塊穩(wěn)定性的臨床研究證實(shí)，血漿MMP-9表達(dá)水平在急性心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛和穩(wěn)定型心絞痛，正常對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［10］。

CRP是肝臟合成，一個(gè)敏感的急性期反應(yīng)蛋白，在動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程中所涉及的，包括血管內(nèi)皮損傷，斑塊的形成，成熟的，不穩(wěn)定的最終破裂均有參與［11］。已觀察到動(dòng)脈栓塞損傷血管病變的切片可以看到大量的CRP的附著于受損的細(xì)胞膜，表明CRP和血栓形成的關(guān)系密切。研究提示，hs-CRP在檢測(cè)ACS患者冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的炎癥反應(yīng)具有較高的敏感性以及準(zhǔn)確性，是一個(gè)可靠的預(yù)測(cè)ACS患者的風(fēng)險(xiǎn)程度的指標(biāo)［12］。更多進(jìn)一步的研究表明，hs-CRP可作為評(píng)價(jià)急性冠脈綜合征嚴(yán)重性因子［13］。

近年來(lái)，病理機(jī)制ACS的研究發(fā)現(xiàn)，血小板粘附，活化和聚集是動(dòng)脈血栓形成的啟動(dòng)因素，在動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件發(fā)生率的進(jìn)展情況中起著關(guān)鍵作用。因此，抗血小板已成為一個(gè)焦點(diǎn)，認(rèn)為可以減少臨床事件和治療。氯吡格雷是ADP受體阻斷抗血小板藥物，通過(guò)選擇性抑制血小板膜受體結(jié)合的ADP，無(wú)法與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，通過(guò)阻斷ADP誘導(dǎo)的血小板活化擴(kuò)增的釋放，從而不可逆的抑制血小板聚集［14］。據(jù)報(bào)道［15，16］氯吡格雷還具有抗炎作用，可降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積，減少內(nèi)膜增生的病變，能抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展，將使ACS的發(fā)病率顯著降低。CAPRIE試驗(yàn)比較19185心血管高?；颊咧邪⑺酒チ趾吐冗粮窭椎淖饔茫Y(jié)果顯示，氯吡格雷比阿司匹林可顯著降低嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率8.6%(P=0.043)。并且已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，氯吡格雷具有降低hs-CRP水平的作用［17］。

血栓烷A2(TXA2)是血小板花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，能夠明顯收縮血管和促進(jìn)血小板聚集的作用。奧扎格雷鈉是TXA2合成酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2(PGH2)生成TXA2，從而改善TXA2與PGH2的平衡異常，因而具有抗血小板聚集，擴(kuò)張血管，增加血流量和供氧量的作用。

經(jīng)我們研究可以看到奧扎格雷鈉聯(lián)合氯比格雷治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者，可以明顯減少動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)致病因子hs-CRP，MMP-9和sCD40L的表達(dá)，以此推斷對(duì)患者治療是有益的。

［1］Achar SA，Kundu S，Norcmss WA.Diagnosis of acute coronary syndrome．Am Fam Physician，2005，72(1):119-126．

［2］Braunersreuther V，Steffens S，Amaud C，et al.A novel RANTES antagonist prevents progression of established atherosclerotic lesions in mice．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28(6):1090-1096．

［3］閆肅，于洋，李勝奎.血清SCD40L定量檢測(cè)在評(píng)價(jià)急性冠脈綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中的意義．中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5(3): 52-53．

［4］Storey RF，Newby LJ，Heptinstall S.Effects of P2Y(1)and P2Y (12)receptor antagonists on platelet aggregation induced by different agonists in human whole blood．Platelet，2001，12(7): 443-447．

［5］Chen MS，Bhatt DL.Highlights of the 2002 update to 2000 American College of Cardiology/American Heart Association acute coronary syndrome guidelines．Cardio Rev，2003，11(3):113-121．

［6］趙進(jìn)軍，趙波，張穎.CD40配體預(yù)測(cè)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的臨床價(jià)值．中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2008，28(1):49-51．

［7］Dabek J，Kulach A，Gasior Z.The role of matrix met alloproteinases in acute Coronary syndromes．Eur J Intern Med，2007，18(6): 463-466．

［8］Shu J，Ren N，Du JB，et al.Increased levels of interleukin 6 and matrix met alloproteinase-9 are of cardiac origin in acute coronary syndrome．Scand Cardiovasc J，2007，4l(3):149-154．

［9］Van den Borne SW，Cleutjensi P，Hanenmaaijer R，et al.Increased matrix metalloproteinase-8 and-9 activity in patients with infarct rupture aftermyocardialinfarction．Cardiovasc Pathol，2009，18 (1):3743．

［10］徐婭楠，趙亞珍，浦奎.冠心病患者血漿RANTES及MMP-9水平及與冠狀動(dòng)脈狹窄的相關(guān)性研究．中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2011，3(5):365-367．

［11］楊玉榕.C反應(yīng)蛋白在急性冠脈綜合征中的臨床意義．中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5(4):87-88．

［12］Zairis MN，Adamopolou EN，Manousakis SJ，et al.The impact of hs-CRP and other inflammatory biomarkers on long-term cardiovascular mortality in patients with acute coronary syndromes．Atherosclerosis，2007，194(2):397-402．

［13］索瑞峰.超敏C反應(yīng)蛋白在診斷急性冠脈綜合征嚴(yán)重程度的應(yīng)用研究．中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5(22):87-88．

［14］高潤(rùn)霖，吳寧，胡大一.心血管病治療指南建議.人民軍醫(yī)出版社，2004:25．

［15］李芳.氯吡格雷在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的抗炎作用．臨床心血管雜志，2006，22(12):716-718．

［16］梁孫英，張明，鄧珍.不同負(fù)荷劑量氯吡格雷治療急性冠脈綜合征的臨床應(yīng)用研究．現(xiàn)代醫(yī)院，2009，9(7):24-27．

［17］華先平，杜令，孔祥輝，等.氯吡格雷對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化血清高敏C-反應(yīng)蛋白和血管壁核因子-κB表達(dá)的影響．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2007，23(1):25．

The effectiveness of sodium ozagrel plus clopidogrel on the hs-CRP，MMP-9 and sCD40L in the serum of patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome

LI Lai-shi.Xinwen Mining Group，The Cardiology of Laiwu Center Hospital，Shandong 271103，China

ObjectiveTo study the effectiveness of sodium ozagrel plus clopidogrel on the high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)，met alloproteinase-9(MMP-9)and soluble CD40 ligand(sCD40L)in the serum of patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome.MethodsEighty-two patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome were randomly divided into two groups，the control group(n =40 cases)and the treatment group(n=42 cases).The patients in the control group were treated through the conventional treatment and the patients in the treatment group were treated through sodium ozagrel plus clopidogrel except the conventional treatment.They were treated for forteen days.The hs-CRP，MMP-9 and sCD40L in the serum were detected before and after treatment.Results The hs-CRP，MMP-9 and sCD40L in the serum were all lowed after treatment in both groups.The hs-CRP，MMP-9 and sCD40L in the treatment were improved significantly more than those of the control group(P＜0.05).ConclusionSodium ozagrel plus clopidogrel can significantly decrease the hs-CRP，MMP-9 and sCD40L in the serum of patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome．

Sodium ozagrel;Clopidogrel;Acute coronary syndrome;hs-CRP;MMP-9:sCD40L

271103山東省新汶礦業(yè)集團(tuán)萊蕪中心醫(yī)院心內(nèi)科