王芳 劉愛(ài)中

鹽酸法舒地爾對(duì)急性腦梗死患者血清超敏C反應(yīng)蛋白和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響

王芳 劉愛(ài)中

目的觀察鹽酸法舒地爾對(duì)急性腦梗死患者血清超敏C反應(yīng)蛋白和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響。方法86例急性腦梗死患者隨機(jī)分為兩組，治療組46例，對(duì)照組40例。對(duì)照組采用常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用法舒地爾，共觀察21 d。治療前后測(cè)定血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。結(jié)果兩組在治療7、21 d后神經(jīng)功能均有明顯好轉(zhuǎn)，并且治療組改善程度在7、21 d均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。兩組在治療后hs-CRP和VEGF均有顯著降低，并且治療組降低程度更明顯(P＜0.05)。結(jié)論法舒地爾可以減少急性腦梗死患者h(yuǎn)s-CRP和VEGF的表達(dá)，從而改善病情。

腦梗死;法舒地爾;超敏C反應(yīng)蛋白;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年6月在至2011年12月在本院住院治療的急性腦梗死患者86例，發(fā)病時(shí)間6～24 h。隨機(jī)分為治療組46例，男27例，女19例，年齡48～78歲;對(duì)照組40例，男23例，女17例，年齡47～78歲。診斷均符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，并經(jīng)頭顱CT或MRI掃描證實(shí);排除標(biāo)準(zhǔn):①不符合以上入選標(biāo)準(zhǔn)的。②腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦腫瘤等其他腦部器質(zhì)性病變。③合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全。④?chē)?yán)重精神疾病、癡呆者。⑤過(guò)敏體質(zhì)者。⑥發(fā)病24 h內(nèi)發(fā)生腦疝者。均征得患者本人或家屬同意并簽署知情同意書(shū)。兩組患者年齡、性別、腦梗死體積及基礎(chǔ)疾病差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 對(duì)照組常規(guī)給予丹參20 ml，胞二磷膽堿0.75加入生理鹽水250 ml，靜脈滴注，1次/d，阿斯匹林口服。兩組同時(shí)均按病情需要給予甘露醇降顱壓等治療，合并有高血壓、糖尿病、高血脂者均予以相應(yīng)治療。兩組療程均為21 d。治療組在上述治療基礎(chǔ)上給予法舒地爾30 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，2次/d。

1.3 測(cè)定方法 兩組患者均于治療前及治療后各采集清晨空腹靜脈血3 ml，放人肝素抗凝的玻璃試管中，采血后30 min內(nèi)分離血漿，貯存于-20℃冰箱中備用。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫(EIlSA)法測(cè)定hs-CRP和VEGF水平，試劑盒由解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院提供，操作由專(zhuān)人嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 評(píng)分方法 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)在患者治療前及治療后第7、21天對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)功能缺損的比較 經(jīng)比較，兩組在治療7、21 d后神經(jīng)功能均有明顯好轉(zhuǎn)，并且治療組改善程度在7、21 d均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組血清hs-CRP和VEGF的比較 經(jīng)比較，兩組在治療后hs-CRP和VEGF均有顯著降低，并且治療組降低程度更明顯(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組神經(jīng)功能缺損的比較(分)

表2 兩組血清hs-CRP和VEGF的比較

2.3 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。治療組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭昏(2例)、頭痛(2例)、面部潮紅(3例)，對(duì)照組主要表現(xiàn)為頭昏(3例)、頭痛(2例)、心慌(3例)，均在減慢滴注速度后消失，未影響治療。治療后兩組患者肝、腎功能均未見(jiàn)異常。

3 討論

急性腦梗死是內(nèi)科很常見(jiàn)的急危重癥，其發(fā)病率逐年攀升。腦動(dòng)脈粥樣硬化是腦血管病變的主要病理基礎(chǔ)，當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成并發(fā)生斑塊脫落或斑塊內(nèi)出血后，常引起腦組織局部血供急性中斷，短時(shí)間內(nèi)將出現(xiàn)腦組織的缺血-再灌注損傷。

腦梗死的發(fā)病機(jī)理多由于動(dòng)脈硬化，而動(dòng)脈硬化的共同特點(diǎn)是動(dòng)脈管壁增厚變硬、失去彈性、管腔縮小，動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈硬化中最常見(jiàn)、最重要的一種。在急性腦梗死時(shí)，腦細(xì)胞缺血缺氧，細(xì)胞膜和線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)與功能受損，體內(nèi)酶系統(tǒng)保護(hù)作用減弱，氧自由基生成過(guò)多，清除障礙，造成機(jī)體自由基堆積，引發(fā)“瀑布式”自由基連鎖反應(yīng)，通過(guò)對(duì)生物膜上膜磷脂中不飽和脂肪酸的脂質(zhì)過(guò)氧化，并破壞蛋白質(zhì)和核酸，導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷、腦水腫和神經(jīng)元死亡。

CRP是反映體內(nèi)炎癥活動(dòng)的精確客觀的指標(biāo)，可反映組織有無(wú)壞死存在，且與炎癥和組織損傷成正比［3］。CRP通常既可以作為評(píng)價(jià)無(wú)其他疾病患者心血管疾病危險(xiǎn)性的炎癥指標(biāo)，也可以作為評(píng)估ACI患者病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)［4］。CRP一方面促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞組織因子的表達(dá)，另一方面通過(guò)激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑活化補(bǔ)體，后者使靜止的血管內(nèi)皮細(xì)胞激活［5］。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是1989年FERRARA等在牛垂體濾泡星狀細(xì)胞體外培養(yǎng)液中首先純化出來(lái)的蛋白質(zhì)，是一種特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂原岡，是一類(lèi)促進(jìn)血管再生，增加血管通透性的細(xì)胞因子。VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞特異性的促有絲分裂劑，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)血管形成等生物特性［6］。在腦梗死的病理生理過(guò)程中，中心缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞在一定時(shí)間后將發(fā)生不可逆的損傷，而周?chē)氚祹^(qū)神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)歸則受多種因素的影響，其中血供的恢復(fù)是重要因素。VEGF可以促進(jìn)腦缺血區(qū)的血管增生，改善該區(qū)微循環(huán)的血流供應(yīng)，并減少梗死面積［7］。Slevin［8］研究提示VEGF的測(cè)定對(duì)腦梗死面積大小的預(yù)測(cè)、判斷病情的輕重和預(yù)后有一定的價(jià)值。

在急性腦梗死的治療中，目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者充分肯定溶栓治療的效果，但溶栓治療的時(shí)間窗為3～6 h，臨床中許多患者就診時(shí)已超過(guò)6 h，錯(cuò)過(guò)溶栓治療時(shí)機(jī)，因此，神經(jīng)保護(hù)作用非常重要。臨床上主要治療原則為減輕腦水腫、改善腦循環(huán)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，從而達(dá)到減輕臨床癥狀，降低腦神經(jīng)損傷的作用［9］。鈣離子拮抗劑在缺血性腦損傷的保護(hù)研究中受到廣泛關(guān)注。其中雙氧吡啶衍生物，如尼奠地平、尼卡地平等，因其親脂性，能夠透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，被認(rèn)為最具有腦保護(hù)作用。法舒地爾作為鈣離子拮抗劑也是Rho激酶抑制劑，可與Rho激酶ATP位點(diǎn)結(jié)合，抑制Rho激酶活化，增強(qiáng)肌球蛋白輕鏈磷酸酶活性，使平滑肌細(xì)胞從收縮態(tài)進(jìn)入舒張態(tài)，可使內(nèi)皮型一氧化氮合成酶活性增加，一氧化氮合成增多;抑制自由基形成，促進(jìn)軸突再生，保護(hù)神經(jīng)元，改善預(yù)后［10，11］。Rho激酶是一類(lèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是Rho的主要效用底物。Rho/ROCK信號(hào)通路的主要生理功能為調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白的合成和降解、移動(dòng)、收縮等，并參予細(xì)胞基本生命過(guò)程。在神經(jīng)系統(tǒng)，Rho激酶在缺血性腦損害病理過(guò)程中起重要作用，可抑制神經(jīng)元再生，使神經(jīng)突觸崩解［12］。已有研究證實(shí)，Rho激酶抑制劑具有神經(jīng)保護(hù)及抗凋亡作用［13］。并且，法舒地爾尚可有效舒張粥樣硬化斑塊狹窄部位，并降低內(nèi)皮細(xì)胞的張力，改善腦組織微循環(huán)，不產(chǎn)生和加重腦內(nèi)盜血［14］。

經(jīng)我們以上研究顯示，法舒地爾可以明顯改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能，并且采用法舒地爾的治療組明顯降低患者血清hs-CRP和VEGF的表達(dá)(P＜0.05)，為臨床法舒地爾的應(yīng)用提供更有力的理論支持。

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The effectiveness of fasudil on hs-CRP and VEGF of patients with acute cerebral infarction

WANG Fang，LIU Ai-zhong.The Marine Hospital in Yantai，Shandong 264000，China

ObjectiveTo study the effectiveness of fasudil on high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)and vascular endothelial growth factor(VEGF)of patients with acute cerebral infarction.MethodsEighty-six patients with acute cerebral infarction were randomly divided into two groups，the control group(n=40 cases)and the treatment group(n=46 cases).The patients in the control group were treated through conventional treatment and the treatment group through conventional plus fasudil treatment.They were treated for twenty-one days.The hs-CRP and VEGF were detected before and after treatment.ResultsThe nerve function were improved after treatment for both groups，moreover the nerve function in the treatment group was better than that in the control group(P＜0.05).hs-CRP and VEGF in both groups were decreased after treatment.There was a significant difference between two groups(P＜0.05).ConclusionFasudil could decrease hs-CRP and VEGF of patients with acute cerebral infarction．

Cerebral infarction;fasudil;hs-CRP;VEGF

264000 山東省煙臺(tái)海洋醫(yī)院(王芳);煙臺(tái)市中醫(yī)醫(yī)院(劉愛(ài)中)

腦梗死由于其發(fā)病率高、致殘率更高，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。在治療上目前有溶栓、抗血小板聚集、抗凝、腦保護(hù)治療等［1］。目前溶栓雖為首選治療，但由于其嚴(yán)格的時(shí)間窗、適應(yīng)證、禁忌證及可能導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥，許多患者未能受益。如何保護(hù)受損神經(jīng)元成為研究的熱點(diǎn)。缺血后的級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)是腦梗死有較高致殘率的原因之一。因此抑制炎性反應(yīng)是改善缺血后腦損傷的理想策略，C反應(yīng)蛋白是炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)。VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，是目前發(fā)現(xiàn)主要作用于血管內(nèi)皮的生長(zhǎng)因子，它能增加微血管通透性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，促進(jìn)血管生成，人們已注意到它參與了腦梗死缺血損害的病理過(guò)程。法舒地爾作為鈣離子拮抗劑具有Rho激酶抑制劑，具有保護(hù)神經(jīng)元的作用，本研究法舒地爾對(duì)急性腦梗死患者血清hs-CRP和VEGF的影響，進(jìn)一步探討其治療機(jī)理。