北京市石景山區(qū)廣寧街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（0004）王芙榮 王躍峰

衛(wèi)生部北京醫(yī)院（100730）劉朋2

隨著對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素使用的監(jiān)管力度增大，其引發(fā)耳毒性的文獻(xiàn)報(bào)道已少有出現(xiàn)。但是，近些年非氨基糖苷類(lèi)藥物引發(fā)耳毒性的報(bào)道日趨增多，臨床應(yīng)加以重視。

1 資料與方法

檢索1998年1月～2010年12月中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，輸入“非氨基糖苷類(lèi)藥物”、“耳毒性”等關(guān)鍵詞，共檢索文獻(xiàn)97篇，篩選病例166例納入調(diào)查，按設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)不良反應(yīng)所涉及到的患者資料、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布 在1 6 6例病例中，男性84例，女性82例，平均年齡（47.5±8.2）歲，最小年齡2歲，最大年齡71歲。

2.2 耳毒性發(fā)生的類(lèi)型與分布 在166例病例中，出現(xiàn)耳鳴者97例，眩暈和平衡失調(diào)者49例，輕度耳聾者17例，重度耳聾者3例。

2.3 給藥途徑 在166例病例中，口服給藥出現(xiàn)耳毒性53例，靜脈、皮下、肌肉給藥出現(xiàn)耳毒性103例。

2.4 導(dǎo)致耳毒性的藥物藥品類(lèi)別分布及構(gòu)成比 在166例病例中，引發(fā)耳毒性主要是抗感染藥、心腦血管類(lèi)藥物、麻醉藥物，抗腫瘤藥，其他藥物引起的耳毒性散在發(fā)生。見(jiàn)附表1。

2.5 導(dǎo)致耳毒性的藥物發(fā)生時(shí)間分布及構(gòu)成比 在166例病例中，用藥1～7天出現(xiàn)耳毒性比例最大占55.4%，其次是用藥后11～30天出現(xiàn)耳毒性占34.4%，其他散在發(fā)生。見(jiàn)附表2。

2.6 轉(zhuǎn)歸 在166例病例中，146例患者停藥或經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀消除，約占87.9%,1 7例患者聽(tīng)力輕度下降，約占10.2%,3例患者聽(tīng)力嚴(yán)重下降或喪失，約占1.9%。

3 分析與討論

耳毒性藥物引起中毒時(shí)的臨床表現(xiàn)主要為耳鳴、耳聾、眩暈和平衡失調(diào)等[1]，不同的藥物對(duì)第8 對(duì)腦神經(jīng)選擇性損害的部位有所不同，臨床表現(xiàn)可分為耳蝸神經(jīng)損害和前庭損害，有時(shí)可對(duì)兩者的功能兼有影響。損害耳蝸的藥物：卡那霉素、阿米卡星、新霉素、巴龍霉素、萬(wàn)古霉素、順鉑;損害前庭的藥物：鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素、米諾霉素；損害耳蝸和前庭的藥物：依他尼酸、呋塞米、布美他尼、卡鉑、氯霉素、卷曲霉素、氯喹；非特異性損害的藥物：異煙肼、水楊酸鹽、奎寧、乙胺嘧啶、去鐵胺[2]。

3.1 耳毒性與性別、年齡的關(guān)系 在166例病例中，男女比例接近1：1，兒童，成年人，老年人均有不良反應(yīng)病例報(bào)道，但兒童聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育不完善，老年人聽(tīng)覺(jué)衰退，此外，兒童和老年人肝腎功能均不完善易造成藥物蓄積，用藥時(shí)應(yīng)注意。

3.2 耳毒性與給藥途徑的關(guān)系 在166例病例中，口服給藥耳毒性發(fā)生率明顯低于靜脈、皮下、肌肉給藥。

3.3 耳毒性與給藥時(shí)間的關(guān)系 從附表2可以看出在166例病例中，用藥后1～30天是耳毒性的高發(fā)期，尤其以1～7天比例最高，占55.4%，因此，這一時(shí)期要注意監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)立即停藥，并對(duì)癥治療。

3.4 耳毒性與用藥情況的關(guān)系 從附表1可以看出在166例病例中，抗感染藥物引發(fā)的耳毒性的比例最大，占34.9%，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)[3～9]能產(chǎn)生劑量依賴(lài)的可逆的雙側(cè)聽(tīng)力損害并有耳鳴，此類(lèi)藥物在兒童中應(yīng)用較為廣泛，因此在使用中應(yīng)以口服給藥為主并注意劑量和療程的控制；喹諾酮類(lèi)藥物[10～13]應(yīng)用廣泛，其聽(tīng)力損害機(jī)制尚不明確，但不良反應(yīng)報(bào)道逐年增多，臨床應(yīng)用該類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)檢測(cè)患者聽(tīng)力，老年人和肝腎功能不全者慎用。四環(huán)素類(lèi)以米諾環(huán)素常見(jiàn)，尤其在女性患者且劑量超過(guò)每日100mg時(shí)出現(xiàn)聽(tīng)力損害的幾率增大[14]。硝基咪唑類(lèi)[15]以甲硝唑、替硝唑常見(jiàn)，此類(lèi)藥物如應(yīng)用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或劑量過(guò)大易出現(xiàn)耳毒性。近來(lái)認(rèn)為，肽類(lèi)抗生素（萬(wàn)古霉素）的耳毒性與過(guò)去制劑中的雜質(zhì)有關(guān)[16]。其他如青霉素、抗結(jié)核藥引發(fā)耳毒性散在發(fā)生[17][18]。

附表1 導(dǎo)致耳毒性藥品類(lèi)別分布及構(gòu)成比

附表2 導(dǎo)致聽(tīng)力損害的藥物發(fā)生時(shí)間分布及構(gòu)成比

心、腦血管類(lèi)藥物導(dǎo)致耳毒性占24.7%居第二位，乙酰水楊酸引發(fā)的病例報(bào)道多見(jiàn)，其機(jī)制是使內(nèi)耳及第八顱神經(jīng)的生化及電生理變化，降低耳蝸血流量，導(dǎo)致組織缺血，改變感覺(jué)細(xì)胞功能是主要因素。同時(shí)，抑制耳蝸內(nèi)血管舒張、前列腺素的合成，提高環(huán)淋巴去甲腎上腺素、白三烯的水平，干擾膜離子運(yùn)輸、耳蝸內(nèi)酶的功能（如膽堿酯酶）和磷酸鹽的代謝，也對(duì)耳毒性的產(chǎn)生有一定作用[19]。利尿劑甘露醇的耳毒性機(jī)制是抑制耳蝸Na+,K+代謝，改變耳蝸血管及細(xì)胞膜的通透性，破壞毛細(xì)胞及聽(tīng)神經(jīng)正常活動(dòng)的內(nèi)環(huán)境。呋塞米可直接作用于前庭紋，改變內(nèi)淋巴屏障，降低內(nèi)淋巴K+水平及內(nèi)耳蝸的電勢(shì)[20]。硝酸酯類(lèi)藥物（如硝酸甘油）的機(jī)制是使鼓膜及中耳音導(dǎo)結(jié)構(gòu)的小血管擴(kuò)張充血影響傳導(dǎo)功能。心、腦血管類(lèi)藥物需長(zhǎng)期服用，因此，更要警惕藥源性耳毒性。

麻醉藥物導(dǎo)致耳毒性占17.0%居第三位，其機(jī)制是全麻后聽(tīng)力損害的機(jī)制，目前還不是很清楚，可能與中耳壓力改變、聽(tīng)覺(jué)器官血管病理變化、腦脊液壓力改變、栓塞及耳毒性藥物的使用等因素有關(guān)。過(guò)度或突然的中耳壓力改變可使鼓膜穿孔，產(chǎn)生明顯的聽(tīng)力損害。局部麻醉麻醉時(shí)，氧化亞氮可以產(chǎn)生中耳壓力波動(dòng)，在氧化亞氮的攝取和消除期，鼓膜向內(nèi)或向外移位甚至穿孔，破壞中耳傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)的重建。鼓膜內(nèi)壓力波動(dòng)的幅度與氧化亞氮吸入濃度及其改變的速率有關(guān)，氧化亞氮吸入濃度過(guò)高或其改變速率過(guò)快可能導(dǎo)致鼓膜穿孔產(chǎn)生聽(tīng)力損害。血管內(nèi)皮損傷可能是全麻發(fā)生聽(tīng)力損害的另一原因，通過(guò)光化學(xué)損傷大鼠內(nèi)耳循環(huán)的內(nèi)皮細(xì)胞建立動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)當(dāng)大鼠內(nèi)耳血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，其動(dòng)作電位很快消失，同時(shí)血小板黏附和聚集，使內(nèi)耳毛細(xì)胞發(fā)生缺血性損傷導(dǎo)致聽(tīng)力損害。

其他類(lèi)藥物（包括局部用藥，中成藥，免疫抑制劑等）所引發(fā)的耳毒性病例報(bào)道散在發(fā)生。

4 結(jié)論

引發(fā)耳毒性的非氨基糖苷類(lèi)藥物種類(lèi)各異，會(huì)造成患者耳鳴、眩暈和平衡失調(diào)，嚴(yán)重者出現(xiàn)耳聾，給正常生活帶來(lái)不便，因此建議：①臨床醫(yī)師在用藥前必須檢測(cè)患者聽(tīng)力，詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史和家族史。②正確選擇藥品的同時(shí)還要嚴(yán)格掌握用藥的劑量，頻次和給藥方式，即使在正常用法用量下，也要警惕耳毒性的發(fā)生。③用藥中和停藥后1～30天應(yīng)密切觀察，一旦出現(xiàn)耳毒性立即停藥并對(duì)癥治療。④對(duì)兒童，老年人，肝腎功能不全者加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。⑤避免與氨基糖苷類(lèi)藥物聯(lián)用。