北京市藥品監(jiān)督管理局密云分局（101500）裴杰 焦彥超 王欣

2011年1月1日施行的《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》共有十七處涉及“確認”內容。本文著重闡述了醫(yī)療器械生產過程確認的方式及監(jiān)管關注點。

1 確認的定義

確認（validation）：通過提供客觀證據(jù)對特定的預期用途或應用要求已得到滿足的認定[1]。（注解：Validation—不同的標準，同一英文單詞可能有不同的譯文；有學者譯作“驗證”，在GB/T 19000-2008《質量管理體系 基礎和術語》3.8.5中譯作“確認”。本文遵循《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》中的定義，使其更加符合該詞的英文本意，譯作“確認”。）

2 確認分類

按照產品加工和工藝的要求以及設備的變更，工藝修訂等均需通過確認的特點，可以把確認分成四種類型：前確認（prospective validation）、同步確認(concurrent validation)、回顧性確認(retrospective validation）、再確認(revalidation)。

2.1 前確認 系指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設備或一種材料在正式投入使用前進行的，按照設定的確認方案進行的試驗。

前確認是正式投放前的質量活動，系指在該工藝正式投入使用前必須完成并達到設定要求的確認。前確認的成功是實現(xiàn)新產品、新工藝從設計和開發(fā)向實際生產轉化的必要條件，其步驟如左圖所示。

前確認舉例及監(jiān)管關注點：

以無菌加工過程為例，在以往檢查的過程中，發(fā)現(xiàn)某企業(yè)建立了純化水系統(tǒng)，但卻將50多米的輸水管埋入地下，致使間歇停產時無法將管路中的積水排空，導致滋生細菌、無法清洗、難以檢查維修。該企業(yè)在施工時忽視了前確認，沒有進行嚴格試驗和對真實的生產過程進行模擬，也沒有發(fā)現(xiàn)工程和設計中的失誤，沒能及時采取糾正措施，導致后期的工程返工，最終蒙受了很大的經濟和信譽損失。

國內部分生產機電類醫(yī)療器械的生產企業(yè)，由于市場價格的變化往往較為頻繁地更換電氣元件（指的是不同廠家的同種規(guī)格的元件），忽視前確認，往往蘊含潛在風險。

2.2 同步確認 生產中在某項工藝運行的同時進行的確認，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預定要求的活動。采用這種確認方式的先決條件是：①有完善的取樣計劃，即生產及工藝的監(jiān)控比較充分；②有經過確認的過程方法，靈敏度及選擇性比較好；③對所確認的設備、產品或工藝已有相當?shù)慕涷灪桶盐铡?/p>

同步確認舉例和監(jiān)管關注點：

例如生產體外診斷試劑和可吸收縫合線對空氣有干燥要求的潔凈間，其空調系統(tǒng)所能調節(jié)的濕度受外界大環(huán)境的影響，因此，確認空調凈化系統(tǒng)是否符合極端天氣（有時降雨持續(xù)數(shù)天或數(shù)周）的設定要求，需要雨季的考驗，但是這種驗證的條件是很難遇到的，采用同步確認的方法更為實際。（《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械檢查評定標準》第1003條（植入標準為1003條）規(guī)定：如果輸出不能被驗證，企業(yè)是否對環(huán)境控制系統(tǒng)進行確認，是否進行定期檢查以驗證該環(huán)境系統(tǒng)正確的運行。）

在監(jiān)管的過程中，企業(yè)往往忽視的3個前提條件而對某些過程采用同步確認，如環(huán)氧乙烷滅菌的碼放方式和碼放數(shù)量，企業(yè)有時根據(jù)產量多少進行改變，采取同步確認，這種方式存在很大質量風險，還應按照前確認的方法嚴格執(zhí)行。

在這種情況下，實際模式為滿足監(jiān)控條件下的試生產，可以同時得到：①合格的產品；②確認的結果即“特定的預期用途或應用要求已得到滿足”的證據(jù)。但這種方式可能帶來的產品質量上的風險，應嚴格限定采用。

2.3 回顧性確認 指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎的、旨在證實正式生產的工藝條件適用性的確認。

當有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時，從對大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析更可以看出工藝控制狀況的全貌，因此，其可靠性更好。回顧性確認應具備必要的條件是：①有至少充足的數(shù)據(jù)量作為樣本，生產應當是連續(xù)的；②檢驗結果可以用數(shù)值表示，可以進行統(tǒng)計分析；③記錄中有明確的工藝條件（如輸液器拉管工藝，如果沒有設定的溫度和注塑時間的記錄，那么相應批的檢驗結果就不能用于統(tǒng)計分析，結果也不能用作回顧性確認）；④工藝量是標準化的，并一直處于控制狀態(tài)。

回顧性確認舉例及監(jiān)管關注點：

在實際監(jiān)管過程中，企業(yè)往往發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移，某些過程需要通過回顧性確認加以認定。例如，企業(yè)通常在設備運行前進行了前確認，規(guī)定了一些設備耗材的更新周期，但是在實際運行中發(fā)現(xiàn)，某些周期參數(shù)可以更加優(yōu)化，企業(yè)常常問道，究竟多長時間應當更換空調的高效過濾器，多長時間應當清洗初效過濾器，在滿足要求的前提下最大的節(jié)約成本，其實這個問題根據(jù)不同空調廠家濾材的不同，企業(yè)空調使用頻次不同，當?shù)乜諝赓|量環(huán)境的不同而不同，通過長期的運行，進行圖表分析，回顧性確認往往可以解決這個問題；還有，某些產品的滅菌參數(shù)選擇（例如環(huán)氧乙烷滅菌的時間和加藥量等參數(shù)）和產品的初始污染菌有很大關系，系統(tǒng)的回顧及趨勢分析常?？梢越沂竟に囘\行的某些預想不到的“最差條件”，甚至可能導致“再確認”的制定或者實施。

2.4 再確認 指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設備或一種原材料經過確認并在使用一個階段以后進行的，或為法律強制性（如標準規(guī)定周期確認，質量管理規(guī)范規(guī)定產品、設備，包括軟件，工藝參數(shù)發(fā)生改變而進行確認）；或為旨在證實已確認狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進行確認。再確認分為以下三種類型：

2.4.1 強制性再確認 一些列入國家標準、行業(yè)標準、企業(yè)注冊標準的確認工作，標準中規(guī)定的型式和周期檢驗。

2.4.2 改變性再確認 在醫(yī)療器械生產過程中，由于各種原因，需要對設備、系統(tǒng)、材料以及管理、操作規(guī)程做某種變更，有些情況下，這種變更可能對產品質量造成重要影響，所以需要進行確認，稱為改變性再確認。例如：醫(yī)用高分子材料制品理療質量標準的改變，注塑、擠塑工藝參數(shù)或工藝路線的變更，系統(tǒng)內重要設備的改變，組成的修改或批量的改變，日常檢測表明存在影響產品質量的變遷跡象等。企業(yè)應根據(jù)運行和變更情況以及對產品質量影響的大小確定再確認對象，并對原來的確認方案進行回顧和修訂，以確定再確認的范圍、項目及合格標準等。

2.4.3 定期再確認 有些關鍵設備和關鍵工藝對產品的質量和安全起著決定性作用，如一次性使用無菌醫(yī)療器械生產過程中的滅菌過程、監(jiān)視和測量的計算機軟件、空氣凈化系統(tǒng)、純化水、注射用水系統(tǒng)等，即使這類設備及規(guī)程沒有變更，也應定期防止漂移而進行再確認。

再確認監(jiān)管關注點：①部分項目未進行再確認，對于強制性再確認項目，企業(yè)一般都能認真對待，能及時完成，但對于改變性和定期再確認項目，一些企業(yè)便有所疏忽或者根本沒有進行再確認。如企業(yè)未在制度中進行規(guī)定，或是即便規(guī)定了也未能執(zhí)行生產質量管理規(guī)范規(guī)定的“在產品、滅菌器、工藝參數(shù)等發(fā)生變化時是否對滅菌過程進行再確認”，部分企業(yè)在產品種類、規(guī)格增加或變動時，不同產品混裝滅菌時未進行再確認。②部分企業(yè)對再確認的意義沒有真正理解，只是在原確認方案上加一個“再”字便成了再確認方案，部分項目不符合實際，確認方案也缺乏可操作性，成了刻舟求劍。③內容不完善，《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械檢查評定標準（試行）》第5402條（植入標準為6302條）規(guī)定“過程的確認是否至少包括：評價計劃的制定、評價的實施、評價的記錄和評價的結論（或報告）”主要問題是確認過程中的部分數(shù)據(jù)和分析內容歸檔不完整，確認文件中評價不準確、無建議等。④應付性再確認現(xiàn)象時有發(fā)生，現(xiàn)場檢查也發(fā)現(xiàn)，有些企業(yè)對再確認存在敷衍了事或弄虛作假的行為，《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械檢查評定標準（試行）》在檢查項目中有3條關于再確認方面的條款，分別為5502、5601、6306（植入標準為6401、6802、7806）。這些都表明，企業(yè)再確認的范圍、項目、方法、合格標準、再確認數(shù)據(jù)、記錄、數(shù)據(jù)分析、措施等有待進一步完善。

3 存在問題的解決方法

3.1 確認與再確認是質量管理規(guī)范檢查內容，部分條款涉及重點檢查項目（*項），確認與再確認文件則是企業(yè)有效實施規(guī)范要求的重要證據(jù)，工作的好壞直接反映該企業(yè)生產質量管理是否規(guī)范。因此，企業(yè)必須結合實際認定確認、再確認項目、制定方案。

3.2 認真開展調查工作，這是開展好確認與再確認工作的必要條件。企業(yè)應高度重視再確認工作，成立再確認機構和各項目確認小組，制定再確認計劃。在此基礎上，企業(yè)要按照相關要求做好調查，根據(jù)實際情況認真編制再確認方案，合理確定再確認項目，并根據(jù)再確認項目的不同選擇不同的再確認方法。

3.3 做好確認與再確認數(shù)據(jù)分析、評估和總結工作。參與者要根據(jù)再確認方案的要求。嚴格按照標準開展工作，如實記錄數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的原始性、真實性、可靠性。組織者應按照標準對確認與再確認數(shù)據(jù)進行合理分析、評估，對偏差及時糾正，對主要遺留問題及后果進行評估，并提出建設性意見和建議，最后做出確認與再確認結論，寫出總結報告。