休斯

（嚴(yán)款 編譯中南大學(xué)糖尿病中心/中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科)

“雖然他汀類藥物有可能增加高風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)生糖尿病的幾率，但這不能阻止我們使用這類藥物，因?yàn)檫@種小的幾率可以被顯著的心血管事件發(fā)生率的減少所彌補(bǔ)?！边@是Barton Duell博士(俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué))的結(jié)論，他是美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）2012科學(xué)年會(huì)上報(bào)告這方面5項(xiàng)新研究的評(píng)論人。

這些研究的主講人之一David Waters 博士(舊金山總醫(yī)院)同意上述觀點(diǎn)。他指出，糖尿病前期患者使用他汀類藥物所致的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)和心血管獲益就像是一把“雙刃劍”。但心血管事件比糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加更嚴(yán)重，Waters認(rèn)為“劍的一邊比另一邊更加鋒利”。

雙刃劍的一邊比另一邊更鋒利

總結(jié)AHA 2012科學(xué)年會(huì)上的新研究，Duell博士指出，5項(xiàng)研究均顯示他汀類藥物使用者的糖尿病發(fā)病率增加了，這種絕對(duì)增加的風(fēng)險(xiǎn)很低而且與糖尿病前期的治療及他汀類的劑量有關(guān)，并且利尿劑、β受體阻滯劑，抗抑郁藥可能與他汀類藥物協(xié)同作用增加了糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

作為背景，Duell博士回顧了2篇已經(jīng)發(fā)表的薈萃分析：

* 綜合總共納入了91,140人的13項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，和安慰劑相比，使用他汀類藥物導(dǎo)致糖尿病發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)增加9%?！斑@意味著4年中每255個(gè)人中只有1人發(fā)生糖尿病，所以增加的風(fēng)險(xiǎn)是每10年1%。這是非常低的風(fēng)險(xiǎn)?！?Duell博士說。

* 對(duì)總共納入32,753人的分別使用高劑量和低劑量他汀類藥物治療的5項(xiàng)實(shí)驗(yàn)所做的薈萃分析顯示，經(jīng)過2～5年隨訪，高劑量組糖尿病的發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)增加了12%?！把芯匡@示，每年每1000人中只有2人發(fā)生糖尿?。磕?.2%，10年2%）。這相對(duì)心血管獲益來說是非常低的?！盌uell博士說。

Duell博士指出，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚不明確?！斑@可能是多因素的，根據(jù)人種的不同可能也不同?！敝匾氖?，人們不應(yīng)該因?yàn)檫@種風(fēng)險(xiǎn)而不用他汀類藥物?！斑@真的是一種好藥，但是需要新的戰(zhàn)略幫助他汀藥物使用者減少患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，比如說增加膽汁酸螯合劑的使用，減少煙堿的使用和更好的血糖監(jiān)測(cè)?！?/p>

TNT和IDEAL研究中的風(fēng)險(xiǎn)與收益

Waters博士在會(huì)上報(bào)道了2項(xiàng)大型研究——TNT和IDEAL研究——關(guān)于高劑量和中低劑量他汀類藥物所致的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)和心血管事件減低的分析。

這兩項(xiàng)研究共有15,056名參與者（本身患有糖尿病的患者排除在外），分為兩類：一類為糖尿病低?；颊撸ㄖ挥?至1個(gè)危險(xiǎn)因素，8,825名患者），另一類為高危患者（2～4個(gè)危險(xiǎn)因素,6,231名患者）。

在低危人群中，使用高劑量和中低劑量他汀類藥物所致的糖尿病發(fā)病率沒有差異，但是在高危人群中使用高劑量他汀類藥物使糖尿病發(fā)病率增加了24%。但是，在兩組人群中使用高劑量他汀類藥物使心血管事件的發(fā)生率顯著下降（見表1和表2）。

當(dāng)被問到“臨床凈獲益”時(shí)，Waters博士表示這很難計(jì)算，如“新發(fā)糖尿病事實(shí)上難以與心血管事件相比較，后者被定義為心血管死亡、心肌梗死或中風(fēng)。

新發(fā)糖尿病可以算一次中風(fēng)，但是心血管事件所致死亡可以抵得上100次中風(fēng)。如果要你在這兩者之間選擇，你寧愿選擇糖尿病?！?/p>

來自臺(tái)灣的類似研究

王康靈博士（臺(tái)北榮民總醫(yī)院）在風(fēng)險(xiǎn)與收益上也做了類似的研究。根據(jù)來自覆蓋總?cè)丝?9.5%的臺(tái)灣國(guó)民健康保險(xiǎn)計(jì)劃的數(shù)據(jù)，這項(xiàng)研究著眼于糖耐量異常而未使用降糖藥物，只使用了他汀類藥物的新發(fā)糖尿病患者。同時(shí)匹配經(jīng)過篩選的3,069對(duì)患者，一人使用他汀類藥物而另一人不用。

結(jié)果顯示他汀類使用者有更高的糖尿病發(fā)病率，但是這都被全因死亡率和發(fā)病率的減少所抵消（所有住院病人和急診病人的資料）(見表3)。

亞洲人群中也有糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

另一項(xiàng)研究指出，在亞洲病人中他汀的使用和新發(fā)糖尿病“明確相關(guān)”。這個(gè)項(xiàng)目的研究者Sang-Ho Park博士（韓國(guó)天安市醫(yī)院）說，這種聯(lián)系以前的研究都未明確。

這項(xiàng)組織運(yùn)用電子醫(yī)療記錄并分析了3,099名他汀使用者和9,300名對(duì)照者的糖尿病發(fā)病率。結(jié)果顯示，經(jīng)過兩年隨訪，整體人群糖尿病發(fā)病率為2.75%，他汀組發(fā)病率（4.8%）明顯高于對(duì)照組（2.1%）。在COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型中調(diào)整了協(xié)變量和傾向評(píng)分后這種增加更加明顯（見表4）。

其他多因素分析結(jié)果表明，年齡、β受體阻滯劑和利尿劑的使用也可能是潛在的新發(fā)糖尿病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

表1 新發(fā)糖尿病和心血管事件:糖尿病低危組

表2 新發(fā)糖尿病和心血管事件:糖尿病高危組

表3 他汀類藥物所致新發(fā)糖尿病與死亡率/發(fā)病率獲益的比較

表4 他汀使用者和對(duì)照者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

表5 利尿劑、他汀類和β受體阻滯劑所致糖尿病的危險(xiǎn)比

表6 藥物種類的增加導(dǎo)致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加

NAVIGATOR研究：他汀與利尿劑均與糖尿病相關(guān)

NAVIGATOR研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物和利尿劑可能都會(huì)增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而β受體阻滯劑顯示出臨界作用。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)比較了那格列奈和纈沙坦對(duì)9,581名治療過的糖耐量異常并且至少有1個(gè)心血管危險(xiǎn)因素患者的糖尿病防治和心血管結(jié)果的情況。定期監(jiān)測(cè)空腹血糖，并且每年進(jìn)行一次口服糖耐量試驗(yàn)。

Lan Shen博士(美國(guó)杜克大學(xué))最近的分析指出，他們計(jì)算了COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型中校正了隨時(shí)間變化的混雜因素后的β受體阻滯劑、利尿劑和他汀藥物對(duì)糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。結(jié)果用危險(xiǎn)比顯示在接受特定藥物和未接受藥物的人群中新發(fā)糖尿病發(fā)生率的差異（見表5）。相比較而言，沒有發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

WHI研究：某些藥物聯(lián)用使糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升級(jí)

最終，Rhonda Cooper-DeHoff博士(美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)藥物與醫(yī)學(xué)院)指出， WHI研究結(jié)果強(qiáng)烈支持聯(lián)合使用抗抑郁藥、噻嗪類利尿劑和β受體阻滯劑，以及他汀類藥物可增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。這些藥物的任意組合都會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)（表6）。

當(dāng)前的分析包括139,554名在開始時(shí)沒有糖尿病的絕經(jīng)期婦女并隨訪11年，每年隨訪詢問是否新發(fā)糖尿病及使用新的降糖藥物。

就單一藥物致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)而言，他汀類藥物的風(fēng)險(xiǎn)最大，危險(xiǎn)比為1.5；抗抑郁藥、噻嗪類利尿劑和β受體阻滯劑的風(fēng)險(xiǎn)相似，危險(xiǎn)比約為1.2。