張愛(ài)軍，郭宏偉，曾樹林 ，張向晨

(武漢市武昌醫(yī)院心內(nèi)科，武漢 430063)

近年來(lái)，有關(guān)中藥芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性充血性心力衰竭的臨床和實(shí)驗(yàn)研究取得了重大進(jìn)展，但對(duì)其缺血性心肌病患者的心律失常、心房肌重塑以及自身免疫機(jī)制是否同樣產(chǎn)生影響?筆者現(xiàn)將自己的觀察報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選的198份病例為2007年1月至2010年4月在我院心內(nèi)科住院或門診就診的缺血心肌病合并心房纖顫患者。缺血性心肌病的診斷［1］主要依靠動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)和排除引起心臟增大、心力衰竭或心律失常等其他器質(zhì)性心臟病。所有病例均做過(guò)冠脈造影和(或)冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲顯像檢查。心房纖顫主要依靠24h動(dòng)態(tài)心電圖檢查確診。198例患者中男102例，女96例，平均年齡65歲±11歲，病程0.5年 ～7年，NYHA分級(jí)心功能Ⅱ級(jí)68例，心功能Ⅲ級(jí)93例，心功能Ⅳ級(jí)37例，剔除病態(tài)竇房結(jié)綜合征及高度房室傳導(dǎo)阻滯無(wú)永久起搏器保護(hù)者。將上述患者隨機(jī)分為治療組(98例)和對(duì)照組(100例)，2組患者性別、年齡、心力衰竭程度、病程等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法

治療組(98例):治療原發(fā)病及伴發(fā)疾病且病情得到控制后，應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)有限公司)4 粒(1.2g，每克相當(dāng) 6.9g生藥)口服，每日3次;對(duì)照組:應(yīng)用地高辛片 0.125mg～0.25mg口服，每日1次，療程為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 記錄2組患者治療前后臨床癥狀、心率、血壓、心功能分級(jí)、心房纖顫轉(zhuǎn)復(fù)等情況，用彩色多譜勒超聲心動(dòng)圖儀(菲力浦公司，型號(hào)128700J)測(cè)定患者每搏輸出量(SV)、心輸出量(CO)、心臟指數(shù)(CI)、左室射血分?jǐn)?shù)(EF)及左房?jī)?nèi)徑(LAD)。所有入選患者均在入選時(shí)(要求未服或停服β受體阻滯劑3 d)及治療后半年時(shí)各抽取靜脈血10 ml，其中5 ml進(jìn)行常規(guī)生化檢查，包括血糖、血脂、肝功能、腎功能和電解質(zhì)，另5 ml靜置離心(2000 r/10 min)，分離血清，于－20℃冰箱保存待測(cè)，常規(guī)生化指標(biāo)采用羅氏全自動(dòng)生化儀檢測(cè)，羅氏專用試劑。

1.3.2 采用多肽自動(dòng)合成儀(Shimadzu PSSM-8)，用固相多肽合成法合成 β1和 M2受體多肽片斷，并以此為抗原。由中國(guó)科學(xué)院生物分子研究所提供肽段，β1肽段為197～222位的氨基酸序列:HW-WRAESDEARRCYNDPKCCFVTNRC;M2為169～193位的氨基酸序列:VRTVEDGECYIQFFSN AAVFGT-AIC。用高壓液相色譜分析合成肽段的純度在95%以上為合格。

1.3.3 自身抗體測(cè)定 采用 SA-ELISA方法檢測(cè)，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。將β1和M2多肽分別溶解于 PH9.6的碳酸緩沖液中，配成的抗原包被液為5mg/L，在微量酶標(biāo)板滴定孔上包被，每孔 100μl，4℃過(guò)夜，傾去包被液，加入1%牛血清白蛋白溶液封閉，37℃水浴1h，在洗板機(jī)上用PBS洗板3次，將血清在1∶40～1∶320間按倍數(shù)稀釋;每孔分別加入倍比稀釋后的血清 50μl，37℃水溶1h，洗板機(jī)洗板3次。每孔加入1∶1000的過(guò)氧化物酶標(biāo)記的山羊抗人 lgG50μl，37℃水浴1h，洗板機(jī)洗板3次;每孔再加入底物顯色液100μl［鄰苯二胺5mg溶解于10ml的0.2mol/L枸櫞酸緩沖液中(pH5.0)，用前臨時(shí)加入 30%H2O210μl］，20min后加入2mol/L硫酸終止反應(yīng)，分別檢測(cè)治療前后血清中抗心肌抗β1抗體和抗M2抗體滴度，抗體滴度在酶標(biāo)儀上用波長(zhǎng)為405 nm的濾光片測(cè)光密度值(OD值)求得。具體方法如下:先以標(biāo)本血清與陰性血清的OD值之比求得P/N比值。P/N=(標(biāo)本OD值 －空白 OD值)/(陰性 OD值 －空白OD值)，然后將標(biāo)本從1/20起依次倍比稀釋，以 P/N≥2.1的最高稀釋度作為該標(biāo)本的抗體滴度，最后計(jì)算出組內(nèi)2種受體自身抗體平均幾何滴度。為保證實(shí)驗(yàn)的可靠性，每一標(biāo)本雙孔同時(shí)測(cè)定，每次測(cè)定都設(shè)有已知陽(yáng)性和陰性對(duì)照。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0軟件，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以珋x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后部分心功能指標(biāo)和左房?jī)?nèi)徑檢測(cè)結(jié)果

表1 2組患者治療前后部分心功能指標(biāo)和左房?jī)?nèi)徑比較

表1顯示，經(jīng)過(guò)治療后2組患者部分心功能指標(biāo)，SV、CO、CL、EF較治療前有改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組較之對(duì)照組差異似乎更明顯，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無(wú)顯著性(P＞0.05)。治療后治療組左房?jī)?nèi)經(jīng)較之治療前和對(duì)照組有減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 2組患者治療前后房顫轉(zhuǎn)復(fù)率、自身抗體平均幾何滴度結(jié)果

表2顯示，治療組心房纖顫轉(zhuǎn)復(fù)率明顯高于對(duì)照組，差異經(jīng)檢驗(yàn)具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。治療后治療組β1、M2受體自身抗體平均幾何滴度較之治療前和對(duì)照組均有減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

2.3 不良反應(yīng)

2組均未見(jiàn)明顯的肝、腎功能損害及電解質(zhì)紊亂，治療組出現(xiàn)干咳3例，對(duì)照組出現(xiàn)惡心2例，室性早搏3例。

表2 2組患者治療前后房顫轉(zhuǎn)復(fù)率、β1和M 2受體自身抗體平均幾何滴度的比較

3 討論

芪藶強(qiáng)心膠囊［2］是由黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮組方。方中黃芪益氣利水，附子溫陽(yáng)化氣，以治心氣虛乏、心陽(yáng)式微之本，用為君藥;丹參和血、活血，葶藶子瀉肺逐水，人參補(bǔ)氣通絡(luò)，針對(duì)氣陽(yáng)虛乏、絡(luò)脈瘀阻、水濕停聚三大基本病理變化，共同為臣藥;紅花活血化瘀，澤瀉利水消腫，香加皮強(qiáng)心利尿，玉竹養(yǎng)心陰以防利水傷正，陳皮暢氣機(jī)以防壅補(bǔ)滯氣，皆為佐藥;桂氣辛溫通絡(luò)，溫陽(yáng)化氣，兼引諸藥入絡(luò)，用為使藥。藥理及臨床研究表明［3］，芪藶強(qiáng)心膠囊既能增加心肌收縮力，提高心搏出量，改善腎血流，利尿消腫，從而改善心臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。又能抑制腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，降低血管緊張素 II，抑制醛固酮升高，明顯阻抑室壁厚度的增高，減少心室重塑，從而改善心力衰竭生物學(xué)基礎(chǔ)。

缺血性心肌?。?］是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所致長(zhǎng)期心肌缺血引起的以彌漫性纖維化為主的心肌病變，臨床上表現(xiàn)為心力衰竭和心律失常。本文的治療組患者在服用芪藶強(qiáng)心膠囊6個(gè)月后，部分心功能指標(biāo)明顯改善，較之治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。較之對(duì)照組治療后的心功能指標(biāo)，亦有一定改善，但可能受觀察和治療時(shí)間過(guò)短，樣本數(shù)不足等因素影響，差異暫不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說(shuō)明芪藶強(qiáng)心膠囊在治療缺血性心肌患者心力衰竭方面有一定功效。

心房纖顫是缺血性心肌病常見(jiàn)的心律失常之一，本文的治療組在使用芪藶強(qiáng)心膠囊6個(gè)月后，觀察了較多的心房纖顫轉(zhuǎn)復(fù)病例，且較之對(duì)照組和治療前其左房?jī)?nèi)徑減少更為明顯，心臟β1和M2受體自身抗體滴度亦明顯降低。說(shuō)明芪藶強(qiáng)心膠囊在改善心房肌，尤其是左心房的心肌重塑方面是有功效的，后者則是心房纖顫形成和持續(xù)的病理學(xué)基礎(chǔ)［5］。也從一個(gè)方面證實(shí)，中藥芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)心臟的保護(hù)具有全面性和整體性，涵蓋整個(gè)心肌。這與地高辛一類洋地黃制劑只能改善心衰癥狀，減慢心室率是有區(qū)別的。

心臟β1和 M2受體自身抗體［6］是上世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)的，是與各型心肌病’慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展有關(guān)的免疫因子。研究表明，它們能增加受體激活的頻率，損傷心肌細(xì)胞，引起心肌重構(gòu)，導(dǎo)致心臟擴(kuò)大，最終影響心臟功能［7］。本研究中的治療組患者服用芪藶強(qiáng)心膠囊后心臟β1和M2受體自身抗體平均幾何滴度明顯降低，較為合理的解釋是，芪藶強(qiáng)心膠囊可能改善缺血性心肌病心房纖顫患者的自身免疫機(jī)制，同時(shí)是中藥復(fù)方多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)治療優(yōu)勢(shì)的體現(xiàn)。

［1］ 陸再英，鐘南山，主編.內(nèi)科學(xué)［M］.7版，北京:人民衛(wèi)生出版社，2008.298-299.

［2］ 吳以玲，谷素華，等.芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭隨機(jī)雙盲多中心臨床研究［J］.疑難病雜志，2007，5(6):265-266.

［3］ 陳 翔，鄧樂(lè)勇.強(qiáng)心力膠囊治療充血性心力衰竭彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè)指標(biāo)分析［J］.湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，26(1):44-46.

［4］ 朱學(xué)忠，高月亮.缺血性心肌病的臨床特點(diǎn)［J］.中外醫(yī)療，2009，8(27):67-68.

［5］ 石毓澍，陳 新，主編.心臟電生理學(xué)進(jìn)展［M］.北京:中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社，1994:211-214.

［6］ Magnuson Y，WallukatG，WasgsteinF，et al.Autoimmunity in idiopathic dalated cardiomypathy characterization of antibodies against the β1adreoreceptor with positive chronotropic effdct［J］.Cicucation，1994，89(8):2760-2767.

［7］ Matsui S，F(xiàn)u Ml，HayaseM，et al.Beneficial effect of muscarinic － 2 antagonist on dilated cardiomyopathy induced by autotimmune mechanism against muscaric-2 receptor［J］Cardiovasc pharmacol，2001，38(1):43-49.