楊 璐，謝文秀，曹悅鞍，彭朝勝，夏 菁，張文洛

近年來(lái)2型糖尿病的患病率日益增加，嚴(yán)重威脅人類的健康，目前糖尿病仍是無(wú)法根治的終身性疾病[1]，難以逆轉(zhuǎn)的胰島功能逐漸衰竭、血糖控制逐漸惡化等一直是糖尿病治療的困惑。艾塞那肽是一種新型人工合成的胰高血糖素樣肽-1(glucagonlike peptide-1，GLP-1)類似物，能夠有效控制血糖、降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)、減輕患者體質(zhì)量，同時(shí)能夠改善β細(xì)胞功能，其獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)及血糖調(diào)節(jié)機(jī)制，為治療2型糖尿病特別是肥胖患者提供了一種新方法。本研究通過(guò)觀察艾塞那肽治療56例血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病患者的臨床療效及安全性，以期對(duì)2型糖尿病患者治療方案的選擇提供依據(jù)及參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2010年1月－2012年1月在我科門診及住院的肥胖2型糖尿病患者56例，其中男性38例，女性18例，診斷符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往在飲食運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上單用二甲雙胍或二甲雙胍+磺脲類聯(lián)合口服血糖控制不佳者。血糖控制不良標(biāo)準(zhǔn)為糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)＞7.0%;入選患者病程1～7(4.1±1.9)年，年齡29～56(42.3±6.2)歲，體質(zhì)指數(shù)(body massindex，BMI)為(28.2±1.1)kg/m2。入選患者血脂的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重的心腦血管疾病和肝腎功能受損;糖尿病酮癥等急性并發(fā)癥或其他影響糖代謝的疾病，如合并嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、消化道疾病、禁食、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良。

1.2 研究方法 所有入組患者保持原口服降糖藥物治療方案至少2個(gè)月內(nèi)不變，加用GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽(商品名:百泌達(dá)，美國(guó)禮來(lái)公司)，第1個(gè)月艾塞那肽注射液 5 μg，早、晚餐前60 min內(nèi)皮下注射;治療1個(gè)月后改為10 μg，晚餐前60 min內(nèi)繼續(xù)皮下注射2個(gè)月。治療期間監(jiān)測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)及餐后2 h血糖，根據(jù)血糖水平適當(dāng)調(diào)整口服降糖藥劑量，如原先口服降脂藥則在治療期間維持原劑量不變。如果隨機(jī)血糖＜3.9 mmol/L無(wú)論有無(wú)低血糖癥狀發(fā)生均認(rèn)定為低血糖，記錄低血糖的發(fā)生率。同時(shí)記錄研究期間不良反應(yīng)的情況。3個(gè)月后測(cè)定靜脈FBG、餐后2 h血糖、HbA1c、體質(zhì)量及C肽水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后療效比較 56例均完成3個(gè)月的臨床觀察，無(wú)脫落病例。治療3個(gè)月后FBC、餐后2 h血糖、HbA1c較治療前均有降低，而C肽及餐為2 h C肽較治療前升高，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后BMI顯著下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 艾塞那肽治療前后相關(guān)指標(biāo)改變情況(±s)

表1 艾塞那肽治療前后相關(guān)指標(biāo)改變情況(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.01，△P ＜0.05

組別BMI(kg/m2)HbA1c(%)FPG(mmol/L)餐后2 h血糖(mmol/L)C肽(mg/L)餐后2 h C肽(mg/L)治療前 28.2 ±1.1 8.1 ±0.6 8.3 ±1.2 12.9 ±1.6 2.1 ±0.8 3.2 ±0.9治療后 26.1 ±1.3*7.3 ±0.5△ 7.2 ±1.0△ 10.2 ±1.3△ 2.7 ±1.2△ 5.1 ±1.1△

2.2 安全性分析 在艾塞那肽臨床應(yīng)用3個(gè)月期間，3例有低血糖反應(yīng)，均為合用磺脲類降糖藥的患者，且無(wú)嚴(yán)重低血糖反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)食后均可使低血糖癥狀緩解。32例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，其中惡心30例、嘔吐8例。32例中，30例隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)胃腸道反應(yīng)逐漸減輕，癥狀自行緩解;2例因胃腸道反應(yīng)第2個(gè)月仍維持5 μg的初始計(jì)量后逐漸耐受。無(wú)一例患者因嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)退出研究觀察。

3 討論

目前難以逆轉(zhuǎn)的胰島功能逐漸衰竭及血糖控制逐漸惡化是糖尿病治療方面的主要困惑，血糖早期的嚴(yán)格控制，如糖化血紅蛋白控制在7%以下可以有效降低心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[1]。GLP-1作為一種腸促胰島素，通過(guò)葡萄糖依賴性的促進(jìn)胰島素分泌和釋放，改善胰島素敏感性，減慢胃排空，減少食欲和食物攝入，從而提高GLP-1水平控制血糖，改善β細(xì)胞功能及減輕體質(zhì)量。2型糖尿病患者GLP-1分泌水平下降，致腸促胰島素效應(yīng)下降，餐后胰島素釋放減少或延遲，β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰減，一直困擾著2型糖尿病的治療[2]。GLP-1的半衰期只有1.5～2 min，在體內(nèi)迅速被二肽酰肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-Ⅳ)降解，其臨床應(yīng)用受到限制。艾塞那肽是人工合成的第一個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑[3]，是一種從希拉巨蜥唾液腺中分離出的天然類似物，與人GLP-1有53%的同源性，與GLP-1受體有高度親和性，生物學(xué)作用相似，其N端不被DPP-Ⅳ分解，因此半衰期更長(zhǎng)，在人體內(nèi)的半衰期可達(dá)到2.4 h。艾塞那肽能夠改善β細(xì)胞功能，促進(jìn)β細(xì)胞合成及分泌胰島素，減少β細(xì)胞凋亡，改善胰島素抵抗，提高降糖效率[4]。艾塞那肽通過(guò)延緩胃排空，有助于控制飲食及餐后血糖調(diào)節(jié)[5]，因此應(yīng)用艾塞那肽治療糖尿病血糖波動(dòng)更小，血糖控制更加平穩(wěn)[6]。本研究顯示，對(duì)口服降糖藥物控制不佳的2型糖尿病患者，應(yīng)用艾塞那肽治療3個(gè)月，F(xiàn)BC、餐后2 h血糖、HbA1c水平均有顯著下降，而C肽及餐后C肽較治療前升高，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糖尿病患者體質(zhì)量日益增長(zhǎng)帶來(lái)治療困難，減輕體質(zhì)量有助于血糖控制并獲得降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的收益。有研究證實(shí)，艾塞那肽使84%的患者獲得體質(zhì)量減低[7]。本研究證實(shí)艾塞那肽能使治療后BMI明顯下降(P＜0.01)，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究提示，艾塞那肽有良好的耐受性，低血糖發(fā)生率低，且均為合用磺脲類降糖藥的患者，同時(shí)無(wú)嚴(yán)重低血糖反應(yīng)發(fā)生，這同已有的艾塞那肽治療2型糖尿病臨床研究結(jié)果相似[8]，并且符合GLP-1類似物具有葡萄糖依賴性的降糖機(jī)制[9]。GLP-1兼具葡萄糖依賴性的促胰島素分泌及抑制胰高血糖素分泌的作用。GLP-1與胰島β細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合后，通過(guò)一系列信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程促使胰島素分泌，這種作用具有葡萄糖依賴性，血糖高則作用強(qiáng)，血糖下降到一定程度則作用消失，因此GLP-1在降低餐后高血糖的同時(shí)可以避免引起嚴(yán)重低血糖發(fā)生。艾塞那肽最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，大多數(shù)反應(yīng)較輕微，不影響治療。本研究在3個(gè)月的治療中，有半數(shù)的患者發(fā)生可耐受的胃腸道不良反應(yīng)，大多是輕中度的，并且呈一過(guò)性，只有＜4%的患者因?yàn)槲改c道副作用需減少劑量。艾塞那肽最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)是急性胰腺炎，但胰腺炎的發(fā)生率極低，值得注意的是發(fā)生胰腺炎的患者中大部分有嚴(yán)重的高脂血癥、膽結(jié)石或飲酒史等高危因素。

艾塞那肽作為一種理想的降糖藥物，能夠延緩胃排空，控制餐后血糖[10]，低血糖發(fā)生少，改善代謝紊亂(胰島保護(hù)、體質(zhì)量控制、胰島素抵抗)，減少心血管、微血管并發(fā)癥。其通過(guò)全面的作用機(jī)制進(jìn)而逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的發(fā)病進(jìn)程，是2型糖尿病尤其是超重或肥胖患者的理想降糖選擇。目前超長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽的周制劑即將進(jìn)入臨床，GLP-1受體激動(dòng)劑的優(yōu)勢(shì)將會(huì)日益突出。

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