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        非布司他中間體2-異丁氧基-5-溴苯甲腈的合成

        2012-10-15 10:14:10張廷劍王紹杰袁偉燕陳秋晨孟繁浩
        化學與生物工程 2012年12期

        張廷劍,黃 赟,王紹杰,袁偉燕,陳秋晨,孟繁浩

        (1.中國醫(yī)科大學藥學院,遼寧 沈陽110001;2.沈陽藥科大學制藥工程學院,遼寧 沈陽110016)

        非布司他(Febuxostat),化學名為2-[(3-氰基-4-異丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸,是日本 Teijin公司開發(fā)的一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑,于2008年首先在歐洲上市,次年獲得美國FDA的批準,臨床上用于高尿酸血癥和痛風的治療[1]。文獻報道了多種非布司他的合成方法,其中芳基偶聯(lián)法為近期研究的熱點[2,3],該法采用了一種匯聚式的合成策略:先分別合成3-氰基-4-異丁氧基苯和4-甲基-5-噻唑甲酸兩個結構片段,再經(jīng)偶聯(lián)反應(如Suzuki反應)合成目標產(chǎn)物,具有高效、經(jīng)濟、綠色等諸多優(yōu)點,工業(yè)化前景廣闊。2-異丁氧基-5-溴苯甲腈為芳基偶聯(lián)法合成非布司他的關鍵中間體,其合成方法有兩種:一是以2-氟-5-溴苯甲腈和異丁醇為原料,在氫鈉催化下反應制得,由于原料2-氟-5-溴苯甲腈成本較高,不利于規(guī)?;a(chǎn)[3,4];二是以5-溴水楊醛為起始原料,與溴代異丁烷成醚制得2-異丁氧基-5-溴苯甲醛,再與鹽酸羥胺成肟、脫水制得,由于中間體2-異丁氧基-5-溴苯甲醛和目標產(chǎn)物2-異丁氧基-5-溴苯甲腈均是液體,都需要進行蒸餾純化,工藝操作煩瑣[5]。因此,作者提出了如下的工藝路線(圖1):以水楊醛為原料,經(jīng)溴代制得5-溴水楊醛,再與鹽酸羥胺成肟、脫水,制得2-羥基-5-溴苯甲腈,最后與溴代異丁烷烴化,得到目標化合物。

        圖1 2-異丁氧基-5-溴苯甲腈的合成路線Fig.1 Synthetic route of 5-bromo-2-isobutoxybenzonitrile

        1 實驗

        1.1 試劑與儀器

        所有試劑均為市售分析純或化學純。薄層色譜所用硅膠GF254由青島海洋化工廠生產(chǎn)。

        YRT-3型熔點儀,溫度未經(jīng)校正;Bruker ARX-300型核磁共振儀(TMS為內標);Agilent 1100型質譜儀。

        1.2 合成方法

        1.2.1 5-溴水楊醛

        于1000mL反應瓶中加入水楊醛(60g,0.49mol)和冰醋酸(220mL),0℃劇烈攪拌下同時滴加48%的氫溴酸溶液(160mL)和氯酸鈉(13.1g,0.12mol)水溶液180mL,加畢,繼續(xù)攪拌2h,然后加入無水乙醇(40mL),升溫使溶解,冷卻,冰浴下靜置析晶,抽濾,濾餅用30%乙醇洗、飽和碳酸氫鈉溶液洗,自然干燥,得白色針狀結晶63.6g,收率64.4%。

        1.2.2 2-羥基-5-溴苯甲腈

        于反應瓶中加入5-溴水楊醛(63.6g,0.32mol)、鹽酸 羥 胺 (26.4g,0.38mol)、甲 酸 鈉 (25.8g,0.38mol)、N-甲 基 吡 咯 烷 酮 (NMP)(62.7g,0.63mol)和甲酸(172mL),回流反應8.5h,冷卻,加水(1000mL)稀釋,抽濾,稀乙醇洗,水洗,用30%乙醇重結晶,得白色針狀結晶56.2g,收率89.7%。

        1.2.3 2-異丁氧基-5-溴苯甲腈

        于反應瓶中加入2-羥基-5-溴苯甲腈(19.8g,0.1mol)、溴代異丁烷(34.3g,0.25mol)、無水碳酸鉀(34.6g,0.25mol)、碘 化 鉀 (1.7g,25mmol)、PEG400(5mL)和 DMF(150mL),80℃下劇烈攪拌7h,TLC監(jiān)測反應完全,將反應液傾入水(400mL)中,用二氯甲烷(3×80mL)萃取,合并有機層,用3%KOH溶液洗、飽和食鹽水洗,無水硫酸鈉干燥過夜。過濾,旋蒸除凈溶劑,所得油狀物減壓蒸餾,得無色透明液體21.1g,收率82.6%,純度97%(HPLC歸一化法)。

        2 結果與討論

        2.1 中間體及目標產(chǎn)物的表征

        5-溴水楊醛:熔點104.2~105.7℃(文獻值[6]104~105.5℃)。ESI-MS,m/z:198.8,200.8[M-H]-。

        2-羥基-5-溴苯甲腈:熔點158.6~161.2℃(文獻值[7]162℃)。ESI-MS,m/z:195.7,197.7[M-H]-。

        2-異丁 氧 基-5-溴 苯 甲 腈:1HNMR (300MHz,CDCl3),δ:7.85 (d,J=1.9Hz,1H),7.80 (d,J=8.8Hz,1.9Hz,1H),7.05 (d,J=8.8Hz,1H),3.91(d,J=6.5Hz,2H),2.21(m,1H),1.09 (d,J=6.7Hz,6H)。EI-MS,m/z:253.0,255.0[M]+。

        2.2 討論

        (1)文獻[6]采用氯酸鈉氧化氫溴酸,同時進行溴代反應的方法合成5-溴水楊醛,相對于以溴素或NBS作為鹵化劑的方法,具有綠色、經(jīng)濟的優(yōu)勢。本研究在其基礎上通過調整投料方式和后處理方法,使收率從42.9%提高到了64.4%。

        (2)2-羥基-5-溴苯甲腈的合成過程中,醛基向氰基的轉化多在鹽酸羥胺參與下的甲酸鈉/甲酸體系中進行,實驗發(fā)現(xiàn)有20%~40%的反應物會停留在肟的階段,難以完全脫水成腈,采用延長反應時間、調整投料比、溶劑干燥處理等方法均難以達到理想效果;文獻[8]報道NMP對該反應有較好的催化作用,反應可在NMP溶液中、微波催化條件下快速完全地進行。故嘗試將反應溶劑換為NMP,于120℃反應,達到了理想的反應效果,然而NMP沸點較高、價格較貴,不利于大規(guī)模生產(chǎn),最終確定在甲酸鈉/甲酸體系中加入NMP作為催化劑進行反應,TLC監(jiān)測原料可完全轉化。

        3 結論

        以水楊醛為原料,經(jīng)溴代、氰基化、烴化3步反應制備非布司他中間體2-異丁氧基-5-溴苯甲腈,總收率為47.7%,產(chǎn)品結構經(jīng)1HNMR和 MS確證。該工藝原料易得、操作簡單、成本較低,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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        [3]Komiyama M.Method for producing phenyl-substituted heterocyclic derivative by means of coupling method using apalladium compound[P].WO 2012 026 565,2012-03-01.

        [4]Komiyama M,Yajima N,Kurokawa M.Process for producing phenylsubstituted heterocyclic derivative through coupling using transition metal catalyst[P].WO 2010 098 428,2010-09-02.

        [5]Birari D R,Rao D R,Kankan R N.Process for the preparation of febuxostat and salts thereof[P].WO 2011 073 617,2011-06-23.

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