毛 蕾，薛竹君

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育齡婦女常見的復(fù)雜性生殖內(nèi)分泌紊亂疾病，以卵巢多囊性改變、持續(xù)性無排卵、高雄激素血癥(HA)及胰島素抵抗(IR)為特征。IR在骨骼肌、脂肪組織、肝臟及卵巢局部均存在[1]。我們以二甲雙胍聯(lián)合新型胰島素增敏劑羅格列酮，觀察其對各類激素水平的改善及對PCOS的臨床治療作用，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2007年3月～2010年6月就診于我科的的伴胰島素抵抗的85例PCOS患者，平均年齡(26.23±5.48)歲。所有患者均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]:(1)臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、持續(xù)不排卵。(2)高雄激素血癥或臨床癥狀。(3)超聲檢查卵巢呈多囊性改變，且每側(cè)卵巢至少有10個以上直徑為2～8 mm的卵泡，并伴間質(zhì)增加。(4)排除高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、柯興綜合征、糖尿病等其他內(nèi)分泌疾病。(5)最近3個月內(nèi)未使用過激素類藥物，且肝、腎功能正常。(6)穩(wěn)態(tài)模型IR指數(shù)(Homa-IR)＞0.468為IR入選觀察組。

1.2 治療方法 入選患者均于月經(jīng)或撤退性出血第5天開始治療，療程為5個月。85例患者隨機(jī)分為3組:A組(29例)給予二甲雙胍250 mg/次，3次/d;B組(28例)羅格列酮2 mg/次，2次/d;C組(28例)給予二甲雙胍250 mg/次，3次/d，羅格列酮2 mg/次，2次/d。服藥期間當(dāng)確診為妊娠時即停藥。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法 觀察用藥前后患者身高、空腹體重、空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(FPG)、血清 FSH、LH、T的各項數(shù)值并計算所需結(jié)果。其中BMI=體重/身高2，IR指數(shù)測定采用穩(wěn)態(tài)模型評估:Homa-IR=FPG×FINS/22.5。各項激素檢測采用免疫化學(xué)發(fā)光(ACCESS)法。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均由SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理。測定結(jié)果以±s表示，治療前后及2組間治療前后的差異用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。其中Homa IR為非正態(tài)分布，取自然對數(shù)以使其正態(tài)化。

2 結(jié)果

3組患者治療前后各項指標(biāo)的變化比較，見表1。

表1 3組患者治療前后各項指標(biāo)變化比較(±s)

表1 3組患者治療前后各項指標(biāo)變化比較(±s)

LH/FSH A組:組別 例數(shù) BMI(kg/m2)Homa-IR(mmol/L)T(μg/L)治療前 29 24.48±2.73 1.43±0.32 2.80±1.22 2.32±1.44治療后 29 22.79±2.67 1.10±0.21 1.83±0.98 1.42±0.77 B組:治療前 28 25.52±3.28 1.41±0.34 3.05±0.93 2.56±1.03治療后 28 25.26±3.15 1.03±0.38 1.75±0.77 1.37±0.66 C組:治療前 28 25.78±3.14 1.48±0.48 2.88±1.03 2.71±1.25治療后 28 23.93±3.29 0.85±0.44 1.63±0.82 1.01±0.431

由表1可知，A、B、C3組用藥前 BMI、Homa-IR、T及 LH/FSH差異無顯著性(P＞0.05)。經(jīng)用藥5個月后，A組及C組BMI、Homa IR、T及 LH/FSH均較用藥前明顯降低(P＜0.05);B組治療前后Homa IR、T及LH/FSH均顯著降低(P＜0.05)，但BMI變化無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);用藥前后C組的BMI降低程度與A組相比及C組的t值變化與A組及B組相比均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但C組的 Homa IR及LH/FSH降低程度明顯小于A組與B組(P值均＜0.05)。

3 討論

多囊卵巢綜合征是婦科內(nèi)分泌臨床中的常見疾病，亦可導(dǎo)致心血管疾病、糖尿病及女性雌激素依賴性腫瘤如子宮內(nèi)膜癌等的發(fā)病率增加。大量研究表明，高胰島素血癥和胰島素抵抗與PCOS的發(fā)病關(guān)系密切，高雄激素血癥和胰島素抵抗是其最基本的特征[3]。

二甲雙胍為雙胍類降糖藥，使血糖降低后也使胰島素水平下降，從而改善周圍組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，并不增加低血糖發(fā)生，對血糖正常者不降血糖。此外，二甲雙胍可使雄激素合成減少，并增加肝性激素結(jié)合球蛋白的合成，減少游離雄激素的活性[4]。羅格列酮為噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，是過氧化物酶體增生激活受體γ(PPARγ)的高度選擇性及強(qiáng)力的激動劑。其可通過與PPARγ結(jié)合并使之活化，進(jìn)而增加多種蛋白質(zhì)的合成，且在細(xì)胞對胰島素產(chǎn)生生物反應(yīng)時參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、利用和脂代謝過程，從而降低血糖。此外，羅格列酮活化的PPARγ使GLUT-4的表達(dá)增加，使其向細(xì)胞表面移位并在胰島素作用下使葡萄糖攝取增加，從而使血糖降低[5]。臨床研究表明羅格列酮能改善胰島素抵抗、降低高胰島素血癥而有效治療PCOS的生殖功能障礙和糖代謝異常[6]。

本研究中，二甲雙胍組用藥后 BMI、Homa IR、T及LH/FSH均較用藥前降低，羅格列酮組受試者治療后的Homa IR、T及LH/FSH水平均較治療前下降，表明二甲雙胍及羅格列酮均可改善PCOS患者的IR及和性激素紊亂狀況。羅格列酮組治療后BMI水平并無顯著降低，表明其對體重改善可能并無作用，這與周海燕[7]等的報道相一致。

二甲雙胍、羅格列酮對PCOS的治療作用與二者聯(lián)合的作用相比，臨床上并未見報道。本研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與羅格列酮聯(lián)合治療后的BMI改變與二甲雙胍治療組相比及聯(lián)合治療后的血清t值變化與單用二甲雙胍或羅格列酮治療后的變化相比均無明顯改變。但二甲雙胍與羅格列酮聯(lián)合治療后的Homa IR及LH/FSH降低程度均明顯低于單一用藥的改變程度，表明聯(lián)合用藥更有利于改善胰島素抵抗及性激素異常。在進(jìn)行的為期5月的聯(lián)合治療患者中均未發(fā)現(xiàn)低血糖等不良反應(yīng)，故將二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用于胰島素抵抗的PCOS患者具有一定的臨床應(yīng)用價值，但仍需長期大樣本的深入研究以證實(shí)。

[1]Lin Y，F(xiàn)ridstrm M，Hillensj T.Insulin stimulation of lactate accumulation in isolated human granulosa-luteal cells:a comparison between normal and polycystic ovaries[J].Hum Reprod，1997，12(11):2469-2472.

[2]Azziz R.Controversy in clinical endocrinology:diagnosis of polycystic ovarian syndrome:the Rotterdam criteria are premature[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91(3):781.

[3]莊廣倫.多囊卵巢綜合征的助孕策略[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2003，38(8):484-486.

[4]Laurel A，Benjamin C，Oehninger WS.Should patients with polycystic ovary syndrome be treated with metformin.Benefits of insulin sensitizing drugs in polycystic ovary syndrome-beyond ovulation induction[J].Hum Reprod，2002，17(12):3016-3025.

[5]Ghina G，Kutteh WH，Michael BA，et al.Effect of rosiglitazone on spontaneous and clomiphene citrate-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertility and Sterility，2003，79(3):562-566.

[6]Mitwally MF，Kuscu NK，Yalcinkaya TM.High ovulatory rates with use of troglitazone in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome[J].Hum Reprod，1999，14(11):2700-2703.

[7]周海燕，李 力.鹽酸二甲雙胍和馬來酸羅格列酮治療多囊卵巢綜合征的臨床研究[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2008，24(11):663-666.