張關(guān)敏 趙冰清 張艷華

[摘要] 目的 對3個不同廠家所生產(chǎn)的鹽酸昂丹司瓊片體外溶出度進(jìn)行了考察，為臨床用藥提供參考。 方法 根據(jù)《中華人民共和國藥典》（2010版）中鹽酸昂丹司瓊片的溶出度實驗項下要求，采用漿法測定溶出度，紫外-可見分光光度法測定吸光度，對照品法計算溶液中鹽酸昂丹司瓊濃度。利用Excel軟件計算累積溶出百分率及溶出參數(shù)，并進(jìn)行比較分析。 結(jié)果 3個廠家鹽酸昂丹司瓊片的體外溶出度均符合藥典規(guī)定，但各自間存在一定差異。 結(jié)論 不同廠家鹽酸昂丹司瓊片的溶出情況存在一定差異。

[關(guān)鍵詞] 鹽酸昂丹司瓊片；溶出度；溶出參數(shù)

[中圖分類號] R917???[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B???[文章編號] 2095-0616（2012）15-37-04

Study on the dissolution of ondansetron hydrochloride tablets of different manufacturers

ZHANG?Guanmin??ZHAO?Bingqing??ZHANG?Yanhua

Peking University Cancer Hospital and Institute,Pharmaceutical Department of Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education), Beijing 100142, China

[Abstract] Objective To investigate the dissolution of ondansetron hydrochloride tablets of 3 different manufacturers. Methods The dissolution test was carried out by paddle method in Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, and the absorbance of ondansetron hydrochloride solution was measured by UV spectrometry, then the concentration of ondansetron hydrochloride was calculated according to the absorbance of standard reference. Cumulative dissolution percentage as well as dissolution parameters was calculated using Excel software. Results The dissolution performance of ondansetron hydrochloride tablets in 3 different manufacturers all reached the Chinese Pharmacopoeia requirements, but there are some differences between each brand. Conclusion Attentions should be paid in the clinical use of ondansetron hydrochloride tablets because of the differences dissolution patterns between different manufacturers.

[Key words] Ondansetron hydrochloride tablet;Dissolution;Dissolution parameters

化療是腫瘤治療的重要手段之一，化療藥物可通過刺激胃腸道黏膜，引起黏膜損傷，黏膜上的嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，與5-HT3受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動并傳入嘔吐中樞導(dǎo)致嘔吐。惡心、嘔吐為化療后嚴(yán)重的不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響了患者的依從性。適當(dāng)?shù)闹雇轮委熆深A(yù)防或減少與化療有關(guān)的惡心、嘔吐的頻率和強(qiáng)度[1]。昂丹司瓊為第一代高選擇性5-HT3受體阻斷劑，通過作用于迷走神經(jīng)上的5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮，阻斷向嘔吐中樞的傳入沖動，抑制嘔吐；為臨床常用的止吐藥物，用于細(xì)胞毒性藥物化療和放射治療引起的惡心嘔吐，還可用于預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心嘔吐。

為考察不同廠家鹽酸昂丹司瓊片的產(chǎn)品質(zhì)量，筆者根據(jù)《中華人民共和國藥典》（2010版）中的方法，對3個廠家的產(chǎn)品進(jìn)行體外溶出度實驗，比較其溶出行為與溶出參數(shù)。

1?儀器與試劑

1.1?儀器

RC-6型溶出度測試儀（天津市新天光分析儀器技術(shù)有限公司）；Ultrospec 3300 pro型紫外分光光度計（Amersham Biosciences）；

Sartorius BT25S型電子天平[賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司]；KQ3200E型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）。

1.2?藥品與試劑

鹽酸昂丹司瓊片：重慶A廠家（4 mg/片，批號：100501），寧波B廠家（4 mg/片，批號：110301），山東C廠家（4 mg/片，批號：103001KE）；鹽酸昂丹司瓊對照品（中國藥品生物制品檢定所，含量99.9%，批號：103005GE）；鹽酸（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，分析純，批號：20110328）。

2?方法

2.1?標(biāo)準(zhǔn)曲線制備

精密稱取鹽酸昂丹司瓊對照品0.010 05 g，置于100 mL容量瓶中，加適量0.1 mol/L鹽酸溶解，稀釋至刻度，搖勻即得儲備液。分別精密量取儲備液0.025、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、2.0 mL置于10 mL容量瓶中，用0.1 mol/L鹽酸稀釋至刻度，搖勻，即得濃度為0.251、0.503、1.01、2.01、4.02、8.04、16.08、 20.10 μg/mL的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。以0.1 mol/L鹽酸為空白，對樣品進(jìn)行紫外掃描，樣品在248、267、310 nm的波長處有最大吸收，在257 nm與282 nm的波長處有最小吸收。根據(jù)掃描結(jié)果及藥典推薦，選擇310 nm作為吸收波長，用紫外-可見分光光度法測定吸光度（A）。

2.2?穩(wěn)定性實驗

將2.1項下所配制濃度分別為0.503、4.02、16.08 μg/mL鹽酸昂丹司瓊對照品溶液，常溫避光保存24、48、168 h后用紫外-可見分光光度法測定，考察低、中、高濃度溶液的穩(wěn)定性。

2.3?日內(nèi)、日間精密度實驗

將2.1項下所配制濃度為0.503、4.02、16.08 μg/mL溶液1日內(nèi)重復(fù)測定3次，計算日內(nèi)精密度。并于配制后第2日、第3日分別測定，計算日間精密度。

2.4?含量均勻度實驗

含量均勻度是指小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑等劑型的每片（個）含量符合標(biāo)示量的程度。方法參考《中華人民共和國藥典》（2010年版）附錄XE，具體如下：取不同廠家生產(chǎn)的鹽酸昂丹司瓊片各10片，將每片置于100 mL容量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸溶液使其溶解，稀釋至刻度，搖勻，濾過。精密量取續(xù)濾液2.0 mL，置10 mL容量瓶中，用0.1 mol/L鹽酸稀釋至刻度，搖勻，按照紫外-可見分光光度法，在310 nm處測定吸光度。并取鹽酸昂丹司瓊對照品溶液（8.6 μg/mL），同法測定，計算溶液濃度及每片含量，按照藥典方法評價含量均勻度是否符合標(biāo)準(zhǔn)。

2.5?溶出度

取3個不同廠家的鹽酸昂丹司瓊片各6片，按《中華人民共和國藥典》（2010年版）附錄ⅩC第二法（漿法）[2]，以經(jīng)超聲脫氣處理的0.1 mol/L鹽酸溶液500 mL為溶出介質(zhì)，在37℃、50 r/min條件下，依法操作，分別于2、5、10、15、20、30 min取溶出液10 mL，同時立即補(bǔ)充溶出介質(zhì)10 mL，用微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，于310 nm處測定吸光度。若30 min時溶出度≥標(biāo)示量的80%，即符合規(guī)定。

3?結(jié)果

3.1?標(biāo)準(zhǔn)曲線

以濃度（C）對吸光度（A）作圖，見圖1，得回歸方程：A=0.043 2C+ 0.009（R2=0.999 9）。線性范圍為0.251～20.1 μg/mL，在此范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

3.2?穩(wěn)定性

經(jīng)測定，低、中、高濃度的鹽酸昂丹司瓊對照品溶液在室溫避光保存24、48、168 h后的含量見表1。實驗表明，鹽酸昂丹司瓊?cè)芤悍€(wěn)定性良好，室溫保存168 h未發(fā)生明顯降解。

3.3?日內(nèi)、日間精密度

經(jīng)計算，低、中、高濃度鹽酸昂丹司瓊?cè)芤旱娜諆?nèi)、日間精密度測定結(jié)果見表2。

3.4?含量均勻度

按照2.4項下含量均勻度測定方法進(jìn)行測定，分別測出各廠家10片樣品含量，算出每片以標(biāo)示量為100的相對含量x，求出其均值x和標(biāo)準(zhǔn)差，以及標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ)（A=|100-x|），如A+1.80S≤15.0，則含量均勻度符合規(guī)定。各廠家鹽酸昂丹司瓊片主藥含量如表3所示。從表3可見，3個廠家鹽酸昂丹司瓊片計算所得A+1.80S均小于15.0，因此，含量均勻度符合藥典規(guī)定。

3.5?溶出度

根據(jù)對照品溶液濃度及吸光度，待測溶液吸光度計算得出各時間點溶出介質(zhì)中鹽酸昂丹司瓊濃度，再計算出各時間點校正后累積溶出百分率（%），公式如下：

累計溶出百分率（%）=×100%

其中Cn為各時間點所取的樣品液濃度，L為標(biāo)示劑量，V1為各時間點的取樣體積，V2為溶出介質(zhì)體積。結(jié)果（表4和圖2）表明，A、B、C三個廠家的鹽酸昂丹司瓊片在30 min時的累積溶出度分別為標(biāo)示量的93.31%、91.54%、92.40%，均大于標(biāo)示量的80%，符合《中華人民共和國藥典》2010版中鹽酸昂丹司瓊片溶出度項下標(biāo)準(zhǔn)。

將各組數(shù)據(jù)按照時間點進(jìn)行分組，利用SPSSV16.0進(jìn)行單因素方差分析（ANOVA）的方法進(jìn)行方差比較，結(jié)果見表5。在顯著性水平α=0.05的前提下，在2、5、10、15 min時，3條溶

出曲線間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而20、30 min時，三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.6?溶出參數(shù)計算

3.6.1?相似因子法?相似因子（f2）是將平方誤差和經(jīng)過對數(shù)倒數(shù)平方根轉(zhuǎn)換，用來考察兩條曲線之間的相似度，此方法被美國FDA所推薦使用[3]，計算公式如下[4]：

其中Ti為i時間參比制劑累積釋放百分率，Ri為i時間受試制劑累積釋放百分率，n為取樣時間點個數(shù)。當(dāng)f2在50～100之間時，表明兩制劑的溶出曲線相似。分別計算溶出曲線A/B，A/C，B/C之間的相似因子，結(jié)果如下：f2A/B=25.25，f2A/C =52.36，f2B/C=22.96。A廠家和C廠家溶出曲線計算所得相似因子＞50，兩者之間溶出曲線相似；而A廠家和B廠家，以及B廠家和C廠家的溶出曲線之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.6.2?Weibull分布模型法?對于藥物溶出曲線，可以用零級釋放模型、一級釋放模型、Higuchi方程和Weibull分布函數(shù)等模型對其進(jìn)行擬合，求出符合該曲線的方程。本研究采用Weibull分布函數(shù)進(jìn)行擬合，公式如下：

公式中F（t）為t時刻的累積溶出百分率；α為位置參數(shù)，表示藥物溶出的滯后時間[5]，α=0時，表示樣品溶出無時間延遲；m為形狀參數(shù)，決定所擬合曲線的形狀；β為尺度參數(shù)，表示時間的尺度；根據(jù)公式還可求算T50、Td、T80等參數(shù)，分別表示藥物溶出標(biāo)示量的50%、63.2%、80%所需時間。根據(jù)文獻(xiàn)[6-7]方法計算上述參數(shù)，結(jié)果見表6。

利用SPSS16.0對計算出的溶出參數(shù)進(jìn)行方差齊性檢驗（Test of Homogeneity of Variances）與單因素方差分析（ANOVA）。方差齊性檢驗計算出的概率P值均大于0.05，故在給定顯著性水平α=0.05的前提下，認(rèn)為不同廠家的溶出參數(shù)是來自于相同方差的不同總體，滿足方差分析的前提。單因素方差分析結(jié)果顯示，在顯著性水平α=0.05的前提下，計算所

4?結(jié)論

A、B、C三廠家所生產(chǎn)鹽酸昂丹司瓊片的含量均勻度與溶出度測定結(jié)果均符合藥典規(guī)定。對溶出曲線進(jìn)行分析，相似因子法顯示A廠家和C廠家之間溶出曲線相似，而A廠家和B廠家，以及B廠家和C廠家之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；Weibull分布模型法結(jié)果顯示，各廠家鹽酸昂丹司瓊片的溶出參數(shù)之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

5?討論

5.1?溶出度測定注意事項

在多次取樣測定累積溶出度時，可采取不補(bǔ)液的方式，亦可采取及時補(bǔ)充相同體積相同溫度溶出介質(zhì)的方法，但須保證每次抽取體積的固定性。在用漿法測定溶出度時，槳葉厚度和溶出杯幾何形狀均會在一定程度上影響溶出結(jié)果，因此應(yīng)盡量避免使用厚度差異較大的槳葉以及半球形底部差異較大的溶出杯進(jìn)行對比試驗。另外，應(yīng)按照藥典要求，使?jié){葉底部距溶出杯的內(nèi)底部距離保持在（25±2）mm，6杯應(yīng)保持一致，否則會影響藥物溶出速度。各時間點補(bǔ)充溶出介質(zhì)時，應(yīng)注意操作輕柔，使溶出介質(zhì)緩緩加入杯中，否則會將藥片沖散而影響測定。

5.2?溶出度測定結(jié)果分析

溶出度系指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。中國藥典對溶出度的評價采用30 min單點取樣法，雖然單點取樣可以滿足藥典對溶出度評價的要求，但此方法可能會掩蓋不同制劑間溶出行為的差異，尤其對于溶出速率較快的制劑，因此該方法具有一定局限性。相比之下，溶出曲線的測定則可以更全面和準(zhǔn)確地反應(yīng)制劑的內(nèi)在質(zhì)量，因此本研究對3個廠家產(chǎn)品的溶出曲線進(jìn)行了分析，雖然各廠家樣品體外溶出度均符合中國藥典規(guī)定的要求，但2、5、10、15 min時的累積溶出率存在顯著性差異B廠家溶出速度最快，2 min為61.77%，5 min為87.85%。口服制劑在體內(nèi)吸收過程中，吸收速率常受到溶出速率的限制，對于化療導(dǎo)致惡心嘔吐患者，止吐藥的快速溶出和吸收有利于患者癥狀的緩解。因此醫(yī)療機(jī)構(gòu)選擇藥品時，不僅要考慮藥品價格因素，還應(yīng)注重藥品質(zhì)量，可以通過基礎(chǔ)研究為臨床遴選提供參考，使藥物的應(yīng)用更加安全有效。

本研究采用兩種不同的方法對溶出度進(jìn)行評價，相似因子法認(rèn)為A廠家和C廠家的溶出曲線相似，而Weibull模型法則認(rèn)為3組溶出參數(shù)間有顯著性差異。這從一方面證明了不同比較方法之間在結(jié)論上可能存在差異，這種差異可能是因為不同方法的判斷標(biāo)準(zhǔn)不同。陳華[8]用相似因子法和模型法比較了磷酸可待因片包衣前后的溶出曲線，也得出了不同的結(jié)論。因此，選用何種方法對溶出度實驗結(jié)果進(jìn)行分析最為合適還有待討論。

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（收稿日期：2012-05-16）