吳樹才 高官聚 耿書軍 張向叢

耐藥和耐多藥肺結(jié)核病(MDR-PTB)直接威脅人類健康，當(dāng)前MDR-PTB的增多和廣泛傳播已成為結(jié)核病疫情嚴(yán)重程度的標(biāo)志［1］。筆者采用含莫西沙星(MXFX)及含左氧氟沙星(LVFX)方案聯(lián)合母牛分枝桿菌菌苗(M.vcacae)治療MDRPTB，以評(píng)價(jià)MXFX的療效及其安全性，為MDR-PTB的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例選擇：(1)痰涂片鏡檢、培養(yǎng)陽性并經(jīng)菌型鑒定為結(jié)核分枝桿菌，經(jīng)藥物敏感試驗(yàn)證實(shí)至少同時(shí)耐利福平(RFP)、異煙肼(INH)者;(2)X線胸片證實(shí)肺內(nèi)有活動(dòng)性病變，含或不含空洞;(3)無肝、腎、血液系統(tǒng)疾患、精神病、癲癇、支氣管哮喘、糖尿病、職業(yè)病等重要并存病史者;(4)對(duì)治療藥物無過敏史;(5)自愿接受本試驗(yàn)的患者。分組：采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法分為治療組(T組)和對(duì)照組(C組)，2組在年齡、性別比、病程、耐藥情況、體質(zhì)量、病變嚴(yán)重程度方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。2組耐藥情況見表1。

表1 2組患者耐藥種類 n=39，例(%)

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案：T組：6 MDEZA(C)/612MDE、6MDEBTh/12MDE;C 組：6 VDEZA(C)/12MDE、6DVEBTh/12MDE，其中M：莫西沙星，MXFX，商品名：拜復(fù)樂，由德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)，0.4 g，1次/d;V：左氧氟沙星，LVFX，商品名：利復(fù)星，北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，0.6～0.8 g，1次/d;D：對(duì)氨基水楊酸異煙肼，PSNZ，商品名：力克菲蒺，重慶華邦制藥股份有限公司生產(chǎn)，0.4 ～0.6 g，2 次/d;E：乙胺丁醇，EMB，上海信誼藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，0.75～1.0 g，1次/d;Z：吡嗪酰胺，PZA，上海信誼藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，0.5 g，3次/d;Th：丙硫異煙胺，1321Th，上海信誼藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，0.2 g，3次/d;B：利福布丁，RFB，四川明佳欣藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，300 mg，1次/d;A：阿米卡星，AK，山東魯抗制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，0.4 g，1次/d，肌內(nèi)注射;C：卷曲霉素，CP，由和力達(dá)藥業(yè)責(zé)任有限公司生產(chǎn)，0.75 g，1次/d，靜脈滴注。2組抗癆方案除FQNs外其余藥物在配對(duì)上相同。所有患者于治療期間前6個(gè)月加用M.vaccae(安徽龍科馬制藥有限公司生產(chǎn))22.5 μg，深部肌內(nèi)注射，1次/15 d，公式中數(shù)字表示治療時(shí)間(月)。所有患者全程加用護(hù)肝藥物，體弱者酌情加用營(yíng)養(yǎng)支持療法，有合并癥及并存癥者予以相應(yīng)處理。

1.2.2 化療管理：采用全程監(jiān)督化療管理，與患者及家屬簽訂醫(yī)患合約書，規(guī)定住院期間在醫(yī)務(wù)人員面視下服藥，出院后由家屬遵醫(yī)囑監(jiān)督面視服藥，出院后每月隨訪1次，到療程結(jié)束，隨時(shí)記錄藥物不良反應(yīng)，以確保患者全程規(guī)律化療。

1.3 觀察項(xiàng)目 治療前詳細(xì)記錄患者病史、用藥史、癥狀、體征及并發(fā)(存)癥等情況，住院期間，每天觀察患者一般癥狀及體征變化，記錄藥物不良反應(yīng)，并給予處理。用藥前查痰涂片3次，結(jié)核菌培養(yǎng)加菌型鑒定及藥敏試驗(yàn)各1次，治療后2、4、6、9、12、18、24個(gè)月查痰涂片3次及痰培養(yǎng)1次(無痰或少痰者可采用氣霧法進(jìn)行導(dǎo)痰)，治療前攝胸片及胸部CT 1次，治療后于滿 2、4、6、9、12、18、24 個(gè)月各復(fù)查胸部 X 線片 1 次，6、12、18、24個(gè)月時(shí)查胸部CT 1次。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床診療指南制訂的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效［2］：(1)細(xì)菌學(xué)：以連續(xù)3個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)，且不再復(fù)陽為陰轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)。(2)X線檢查：①明顯吸收：病變吸收≥1/2;②吸收：病變吸收＜1/2;③無改變：病變無變化;④惡化：病變?cè)龃蠡虺霈F(xiàn)新病變;⑤X線好轉(zhuǎn)：明顯吸收+吸收;⑥空洞縮小≥1/2為縮小;縮小＜1/2為不變;⑦增大≥1/2為增大;⑧空洞消失為閉合。

2 結(jié)果

2.1 患者情況 依照標(biāo)準(zhǔn)選例：共納入78例，T組39例，其中男26例，女13例;C組39例，其中男29例，女10例。因各種原因脫落15例，可評(píng)價(jià)療效者63例：T組33例，其中男25例，女8例;年齡26～65歲，平均年齡(45±15)歲;病程0.5～19年，合并空洞者29例;C組30例，其中男21例，女9例;年齡28～65歲，平均年齡(41±14)歲;病程0.5～16.5年;合并空洞者25例。

2.2 臨床癥狀 接受MXFX治療者咳嗽、咳痰癥狀改善較快，為6～26 d，平均(16±5)d，而用 LVFX 為15～54 d，平均(35±11)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=24.0780，P ＜0.01)。

2.3 痰菌陰轉(zhuǎn)率 治療滿2個(gè)月及4個(gè)月時(shí)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);以后各期T組均大于C組，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 治療期間不同時(shí)間痰菌累積陰轉(zhuǎn)情況 例(%)

2.4 病灶情況 療程末病灶吸收好轉(zhuǎn)率及空洞閉合率比較，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 治療后病灶、空洞變化情況比較 例(%)

2.5 不良反應(yīng) 共退組15例。T組6例，原因：肝功損害2例，消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹部不適、腹瀉)不能堅(jiān)持治療2例，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(嚴(yán)重頭暈、失眠、興奮)1例，白細(xì)胞減少1例。C組9例，原因：肝功能損害4例，消化道反應(yīng)不能堅(jiān)持治療2例，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀2例，用LVFX后Q-T延長(zhǎng)1例。其他患者的不良反應(yīng)為輕度消化道反應(yīng)，2組各6例，對(duì)癥治療后可繼續(xù)堅(jiān)持治療;總的不良反應(yīng)發(fā)生率T組為30.77%(12/39)，C組為38.46%(15/39)，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.5098，P＞0.05)。2組均無繼發(fā)真菌感染及光敏等現(xiàn)象發(fā)生，無死亡病例。

3 討論

MDR-PTB的治療是國(guó)際公認(rèn)的難題，WHO在20世紀(jì)90年代結(jié)核病研究和發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃中，提出化療與免疫療法相結(jié)合的治療措施［3］。筆者采用含莫西沙星(MXFX)方案并加用M.vaccae治療MDR-PTB，達(dá)到了預(yù)期的臨床效果。

MXFX是由德國(guó)拜耳公司研制開發(fā)的一種新型8-甲氧基FQNs，是現(xiàn)有 FQNs中抗 MTB 活性最高的品種［4］，F(xiàn)QNs的作用機(jī)制為抑制結(jié)核菌DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位，該酶是細(xì)菌復(fù)制的基礎(chǔ)［5］，各種FQNs間存在交叉耐藥性，近年來隨著FQNs類藥物的濫用，MTB對(duì)FQNs耐藥程度越來越嚴(yán)重，明顯影響了FQNs的治療效果，肖和平等［5］提出對(duì)耐多藥結(jié)核病，仍推薦使用最高級(jí)的FQNs，以確保其發(fā)揮最佳效果，并使耐本類藥物的幾率降至最低。MXFX具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，在支氣管黏膜、肺組織及肺巨噬細(xì)胞內(nèi)藥物濃度顯著高于血藥濃度［6］不良反應(yīng)小，這些特點(diǎn)均表明MXFX治療MDR-PTB的優(yōu)勢(shì)作用。

FQNs的臨床應(yīng)答呈現(xiàn)出劑量相關(guān)性［7］，LVFX已廣泛應(yīng)用于MDR-PTB的治療，陸宇提出 LVFX臨床最大耐受量為800 mg/L，用于治療結(jié)核病效果理想［8］，為使C組治療同樣有效，本研究LVFX應(yīng)用0.6～0.8 g/d，而不是常規(guī)用量0.4 g/d。

MTB具有編碼調(diào)控其“潛伏性”、“特留性”、“突變性”及“致病性”等特征的多種基因，部分細(xì)菌呈靜止或低代謝狀態(tài)持留體內(nèi)［9］。此為長(zhǎng)程用藥及應(yīng)用免疫增強(qiáng)劑的依據(jù)，此研究用藥時(shí)間為18個(gè)月，M.vaccae可介導(dǎo)保護(hù)性免疫反應(yīng)［10］，可以加速M(fèi)DR-MTB的持續(xù)清除，故在治療期間的前6個(gè)月所有患者均加用了M.vaccae。

治療后最明顯的改變是接受MXFX治療者咳嗽、咳痰癥狀改善較快，考慮是由于MDR-PTB易繼發(fā)肺部感染，而MXFX的化學(xué)結(jié)構(gòu)是在8位碳原子引入了甲氧基團(tuán)，增加了對(duì)非特異性細(xì)菌的結(jié)合能力和對(duì)細(xì)胞膜的穿透破壞能力，而且抗菌后效應(yīng)強(qiáng)大而持久［11］，另一方面與MDR-MTB的快速抑制也有關(guān)。痰菌陰轉(zhuǎn)率在治療滿2個(gè)月T組為45.45%，C組為23.23%(P＜0.05)，滿4個(gè)月分別為為57.57%，40.00%(P ＜0.05)，顯示MXFX有比LVFX更快地清除MDR-MTB的作用;而C組的痰菌陰轉(zhuǎn)率在9～12月間仍有變化，如此長(zhǎng)的陰轉(zhuǎn)時(shí)間為MDR-MTB耐FQNs提供了機(jī)會(huì)。通過此研究推測(cè)MXFX較LVFX不易產(chǎn)生耐藥性，6個(gè)月后各期痰菌陰轉(zhuǎn)率T組均大于C組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，療和結(jié)束時(shí)T組陰轉(zhuǎn)率66.67%，C組53.33%，2組對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本含量。病灶吸收率、空洞閉合率2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。此2組患者病灶吸收好轉(zhuǎn)率均較低，考慮與患者患病時(shí)間長(zhǎng)、肺部存在大面積干酪病變及肺毀損、多發(fā)或厚壁纖維空洞、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)損害等有關(guān)，痰菌陰轉(zhuǎn)較病變吸收好轉(zhuǎn)要早，停藥后在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)病變?nèi)詴?huì)繼續(xù)吸收好轉(zhuǎn)。

聯(lián)合化療是結(jié)核病化學(xué)治療的核心，但多種藥物聯(lián)合不可避免地增加藥物不良反應(yīng)(ADRs)發(fā)生的幾率［11］。此為正確實(shí)施結(jié)核病化療的一大障礙，本實(shí)驗(yàn)ADRs發(fā)生率 T組為30.76%，C組為38.46%(P ＞0.05)，ADRs不是單純FQNs所致，是所有使用抗結(jié)核藥物ADRs的總和。ADRs大多為消化道反應(yīng)，對(duì)癥處理后可堅(jiān)持治療。由于此類患者對(duì)治療的依從性差，忘記服藥、或由于藥物ADRs自行停藥或減少藥物劑量時(shí)常發(fā)生，故需全程監(jiān)督管理，及時(shí)正確處理ADR，以確保結(jié)核化療的順利進(jìn)行。

本研究顯示MXFX對(duì)MDR-PTB的治療是有效并且是安全的。目前臨床應(yīng)用的MXFX是德國(guó)拜耳公司產(chǎn)品-拜復(fù)樂，我國(guó)尚不能生產(chǎn)，價(jià)格偏貴是其不足，能否于6個(gè)月后將MXFX換用國(guó)產(chǎn)的3、4代FQNs繼續(xù)治療有待進(jìn)一步研究。

1 朱莉貞，傅瑜，初乃惠，等.利福類聯(lián)合多種藥物長(zhǎng)療程方案治療耐多藥肺結(jié)核.中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29：520-523.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)主編.臨床診療指南(結(jié)核病分冊(cè)).第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005.87-91.

3 Broermans JF，Migliori GB，Rieder HL，et al.Recommendations of the world Health organization(WHO)，International Union against tuberculosis and lung Disease(IUATU)and Royal Netherlands Fuberculosis Association(KNCV)working group.Eur Respir J，2002，19：765-775.

4 肖和平.耐多藥肺結(jié)核的化學(xué)治療.遼寧醫(yī)學(xué)，2005，22：635-638.

5 肖和平，唐神結(jié).二線抗結(jié)核藥物的臨床應(yīng)用.中國(guó)防癆，2009，31：612-616.

6 張宇.喹諾酮類抗菌藥的研究進(jìn)展.中國(guó)新藥雜志，2006，15：1344-1350.

7 李建華，宋豐貴，王華.氟喹諾酮類藥物在耐多藥結(jié)核病治療中的應(yīng)用.中國(guó)藥業(yè)，2007，16：25-27.

8 陸宇，朱莉貞，段連山，等.左氧氟沙星的抗結(jié)核作用研究.中華結(jié)核和呼吸雜志，1999，22：693-695.

9 馬宇.結(jié)核病的化學(xué)治療及面臨的挑戰(zhàn).中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，31：389-392.

10 初乃惠，羅永艾，朱莉貞，等.化療加免疫長(zhǎng)療程方案治療耐多藥結(jié)核病的隨機(jī)對(duì)照研究.中國(guó)防癆，2009，31：10-14.

11 孟靜娟.新抗生素莫西沙星國(guó)內(nèi)外研究應(yīng)用最新進(jìn)展.微生物學(xué)雜志，2007，27：98-101.