李繁麗 李繁云 鄭維國(guó) 戈艷蕾 王紅陽(yáng)

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)是一組以肺泡、肺間質(zhì)、肺小血管、終末氣道的不同程度的炎癥損傷，以及損傷后的修復(fù)、纖維化為特征的疾病。其確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前研究發(fā)現(xiàn)在纖維化疾病中起細(xì)胞因子反應(yīng)起著重要作用。其中，Th1類細(xì)胞因子的相對(duì)缺乏可能與纖維母細(xì)胞激活、膠原沉積和瘢痕形成有關(guān)［1，2］?；謴?fù)細(xì)胞因子平衡，減輕肺基質(zhì)重構(gòu)，是治療肺間質(zhì)纖維化的重要途徑，也是阻止肺間質(zhì)纖維化病情進(jìn)展的關(guān)鍵。重組人干擾素-γ(IFN-γ)是典型的Th1類細(xì)胞因子，因此，在IPF患者，給予IFN-γ聯(lián)合激素治療也許可以達(dá)到治療目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，選擇2008年1月至2010年5月入住河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院急診科、呼吸內(nèi)科的IPF患者，并除外有應(yīng)用激素及IFN-γ禁忌證者，共56例，其中男25例，女31例;平均年齡(61±5)歲。2組性別比、年齡、治療前病情嚴(yán)重程度、胸部CT及肺功能檢查差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P＞0.05)。健康對(duì)照組均來自我院健康體檢者，除外慢性心、肺、肝、腎及結(jié)締組織疾患，且胸部X線檢查正常，共15例，男6例，女9例;平均年齡(57±6)歲。

1.2 方法 IPF患者治療前后均進(jìn)行肺CT、肺功能檢查，隨機(jī)分為激素治療組與聯(lián)合治療組，每組28例。其中，激素治療組口服潑尼松常規(guī)治療，計(jì)算患者理想體重，給予患者激素每日0.5 mg/kg，4周后減半，3～4個(gè)月內(nèi)減至10～20 mg/d并維持治療。聯(lián)合治療組在常規(guī)口服潑尼松治療基礎(chǔ)上，同時(shí)皮下注射 IFN-γ，200 U/次，1 次/d，療程 1 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 治療1個(gè)月結(jié)束后，比較2組患者治療前后臨床癥狀、肺CT、肺彌散功能、血清纖維化指標(biāo)的變化。

1.4 療效判定 根據(jù)患者臨床癥狀緩解程度，判定為好轉(zhuǎn)或無效;治療前后肺CT、肺彌散功能、血清纖維化指標(biāo)比較，有改善者，判定為好轉(zhuǎn)，無明顯變化為無效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組IPF患者治療后主要癥狀、胸部CT、肺彌散功能改善情況比較 IFN-γ聯(lián)合激素治療組患者呼吸困難及刺激性干咳好轉(zhuǎn)，活動(dòng)能力提高，肺彌散功能改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，2組胸部CT有不同程度的病變吸收，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 激素治療組與IFN-γ聯(lián)合治療組治療后主要癥狀、胸部CT、肺彌散功能情況比較 例(%)

2.2 3組治療前后血清Ⅲ型膠原(Ⅲ-C)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、透明質(zhì)酸(HA)水平比較 IPF患者治療前血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平明顯高于健康對(duì)照組(P＜0.01)，但2組治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);IPF患者與本組治療前比較明顯降低(P＜0.05或＜0.01);治療后，聯(lián)合治療組與激素治療組比較明顯降低(P ＜0.05)。見表2。

3 討論

IPF是一組病因不明的肺間質(zhì)性疾病，其病理改變以肺泡間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生、膠原蛋白沉積為特征，最終引起肺泡氣體交換障礙，臨床表現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展的呼吸困難。IPF急性期，有研究認(rèn)為可能存在肺泡炎，因此部分患者激素治療有一定療效［2］。該病在發(fā)病初期缺乏典型的臨床表現(xiàn)，部分醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不夠深入，因此，早期診斷率極低，且易誤診，因此大部分患者失去早期激素治療的機(jī)會(huì)，若待IPF已出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)并被確診時(shí)已進(jìn)入纖維化階段，此時(shí)運(yùn)用皮質(zhì)激素類藥物治療，療效甚微［4］?，F(xiàn)階段，對(duì)于IPF所致肺間質(zhì)纖維化尚缺乏特異性治療方法。

表2 3組治療前后血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平比較ng/ml，±s

表2 3組治療前后血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平比較ng/ml，±s

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01;與激素治療組比較，△P ＜0.05;與健康對(duì)照組比較，☆P＜0.01

HA激素治療組(n=28)組別 血清Ⅲ-C 血清Ⅳ-C 血清42±6 45±10 50±10治療前 88±6☆ 124±38☆ 171±36☆治療后 80±5* 69±16# 85±20*聯(lián)合治療組(n=28)治療前 90±6☆ 129±40☆ 169±38☆治療后 50±4#△ 66±18#△ 80±23＊△健康對(duì)照組(n=15)

IPF纖維化發(fā)生可能與Th1/Th2細(xì)胞因子失衡有關(guān)［1，2］。IFN-γ是典型的Th1類細(xì)胞因子，IFN-γ具有抑制成纖維細(xì)胞增生、膠原沉積、促進(jìn)成纖維細(xì)胞降解，抑制致纖維化因子TGF-β 的產(chǎn)生和活化作用［1，5，6］，因此給予 IFN-γ，恢復(fù)機(jī)體 Th1/Th2細(xì)胞因子平衡對(duì)于IPF纖維化的治療可能有重要意義。

本研究中，IPF組患者治療前血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平較健康對(duì)照組明顯升高，且彌散功能降低，影像學(xué)亦提示存在肺纖維化表現(xiàn)。經(jīng)過本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)激素治療基礎(chǔ)上，給予IFN-γ治療的患者與單純激素治療組患者比較，該組患者呼吸困難好轉(zhuǎn)，活動(dòng)能力提高，肺彌散功能改善，血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或＜0.01)，提示IPF患者，IFN-γ聯(lián)合激素治療可以提高抗肺間質(zhì)纖維化程度，改善患者臨床癥狀及肺功能，提高臨床療效。本研究中2組患者胸部CT有不同程度的病變吸收，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，這可能與治療時(shí)間較短有一定關(guān)系。

綜上所述，IFN-γ聯(lián)合激素治療為IPF患者提供了新的治療策略，但由于本研究人數(shù)較少，同時(shí)觀察時(shí)間較短，IFN-γ聯(lián)合激素治療的IPF遠(yuǎn)期治療作用還需進(jìn)一步研究明確。

1 Kastelijn EA，Rijkers GT，Van Moorsel CH，et al.Cell adhesion molecules regulate fibrotic process via Th1/Th2/Th17 cell balance in a bleomycininduced scleroderma model.Heart Lung Transplant，2010，29：997-1008.

2 Sharma R，Guleria R，Pande JN.Idiopathic pulmonary fibrosis：newer concepts and management strategies.Indian J Chest Dis Allied Sci，2003，45：31-49.

3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案).中華呼吸結(jié)核雜志，2002，25：11-18.

4 陳云鳳，扈曉宇.特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的診斷及中西醫(yī)治療進(jìn)展.現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2006，32：314-316.

5 Chung MP，Monick MM，Hamzeh NY，et al.Role of repeated lung injury and genetic background in bleomycin-induced fibrosis.Am J Respir Cell Mol Biol，2003，29：375-380.

6 張曉梅，姜良鐸，尹婷，等.肺纖方對(duì)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶1、2及其抑制劑的影響.中華中醫(yī)藥雜志，2009，6：739-741.