周開文，宋繼勝

(浙江和勤通信工程有限公司，浙江金華，321017)

0 引言

良好生物相容性、可降解吸收材料是組織工程材料的重要發(fā)展方向，其中材料的功能是為細(xì)胞的增殖提供三維空間和新陳代謝的環(huán)境［1］，并決定新生組織、器官的形狀和大小。為獲得理想的材料，人們提出各種材料的設(shè)計(jì)策略，其一便是按照生物模擬或仿生的方法來(lái)設(shè)計(jì)［2］，如利用體內(nèi)可降解代謝的天然多糖改性脂肪族聚酯［3］。多糖(Polysaccharides)，又稱聚多糖，是由醛糖或酮糖通過(guò)糖苷鍵連接而成的鏈狀化合物［4］，種類繁多，廣泛存在于植物、動(dòng)物、海藻、微生物等有機(jī)體中，如葡聚糖、殼聚糖、纖維素、海藻酸和果膠等。具有來(lái)源豐富、可再生、良好生物相容性、無(wú)免疫原性，允許特定的粘膜粘附和受體識(shí)別［5］，參與細(xì)胞的各種生命活動(dòng)的條件，如免疫細(xì)胞間信息的船體和感受等優(yōu)點(diǎn);此外其分子鏈上存在眾多活潑基團(tuán)，便于修飾制備功能性結(jié)構(gòu)仿生材料［6］。然而由于多糖大分子鏈上大量羥基的存在，使得分之內(nèi)以及分子間容易形成很強(qiáng)的氫鍵，導(dǎo)致多糖的成型加工性能很差。為實(shí)現(xiàn)多糖作為生物材料在組織工程材料的應(yīng)用必須對(duì)其進(jìn)行改性，而多糖與脂肪族聚酯接枝改性是一種行之有效的方法。脂肪族聚酯包括:聚交酯，如聚丙交酯、聚乙交酯等;聚內(nèi)酯，如聚(ε－己內(nèi)酯)、聚(δ－戊內(nèi)酯);聚碳酸酯，如聚(三亞甲基碳酸酯);聚羥基烷酸酯，如聚(β－羥基丁酸)等。由于脂肪族聚酯具有良好的生物相容性、可生物降解性，因此利用多糖與脂肪族聚酯接枝改性，制備完全可生物降解的生物醫(yī)用高分子材料成為研究的熱點(diǎn)，在藥物控制釋放、組織工程支架材料、基因轉(zhuǎn)染載體材料等方面進(jìn)行了深入的研究［7］，本文就其接枝改性主要采用直接開環(huán)接枝聚合和端基偶聯(lián)兩種方法進(jìn)行了研究。

1 開環(huán)接枝聚合

聚多糖分子鏈上帶有眾多活性基團(tuán)，如羥基、氨基、乙酰氨等，可以在催化劑下，直接引發(fā)脂肪族聚酯單體(丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯等)開環(huán)接枝聚合。反應(yīng)所使用的催化劑主要有以下3類:Lewis酸催化劑，如辛酸亞錫［Stannous octotate，Sn(Oct)2］、鈦酸丁酯［Ti(OBu)4］、二月桂酸二丁基錫等;烷氧基金屬化合物，如三異丙醇鋁等［Alumium isoproxide，Al(OiPr)3］;烷基金屬化合物，如三乙基鋁(Triethyl aluminum，AlEt3)等。其中辛酸亞錫是最常用的催化劑之一。開環(huán)接枝反應(yīng)可以在無(wú)溶劑條件下進(jìn)行本體聚合，也可以在水相［8］或其它有機(jī)溶劑如四氫呋喃［9］、二甲基亞砜、甲苯等中進(jìn)行。該方法具有反應(yīng)條件簡(jiǎn)單、操作方便、可規(guī)?；a(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，然而直接開環(huán)接枝聚合法也具有接枝率較低、支鏈分子量不可控等缺點(diǎn)。

Wang［10］以辛酸亞錫［Sn(Oct)2］為催化劑，將三甲基硅烷羥丙基纖維素(Trimethylsilyl hydroxypropyl cellulose，TMS－HPC)和己內(nèi)酯單體(Caprolactone，CL)在二甲苯中，于120℃、N2保護(hù)下直接開環(huán)接枝聚合，制備了含聚己內(nèi)酯側(cè)鏈的兩親性羥丙基纖維素衍生物，如圖1所示。

圖1 羥丙基纖維素衍生物合成路線圖

以三乙胺(Trietylamine)為催化劑，將水溶性殼聚糖(Chitosan，CS)和丙交酯單體(DL－Lactide，LA)在二甲基亞砜溶液中，于80℃、高真空下直接開環(huán)接枝聚合，制備了含聚乳酸側(cè)鏈的殼聚糖衍生物［11］，如圖2 所示。

圖2 含聚乳酸側(cè)鏈的殼聚糖衍生物合成路線圖

在不加入催化劑的條件下，將羥丙基纖維素(Hydroxypropyl cellulose，HPC)和己內(nèi)酯單體(ε－Caprolactone，CL)，于150℃、N2保護(hù)下，采用本體開環(huán)接枝共聚，制備了羥丙基纖維素接枝聚己內(nèi)酯(HPC－ PCL)共聚物［12］。

在以氯化鋰(LiCl)或辛酸亞錫［Sn(Oct)2］為催化劑，將乙基纖維素(Hydroxyethyl cellulose，HEC)和左旋丙交酯單體(L－lactide)，在128℃，N，N－二甲基乙酰胺溶液中，開環(huán)接枝共聚，制備了羥乙基纖維素接枝聚乳酸(HEC－PLA)共聚物［13］。

以辛酸亞錫［Stannous Octotate，Sn(Oct)2］為催化劑，將三甲基硅烷葡聚糖(Trimethylsilyl dextran，TMSD)和左旋丙交酯單體(L－lactide)，于140℃、真空下采用本體開環(huán)聚合，制備了含聚乳酸鏈段兩親性葡聚糖衍生物［14］。

2 端基偶聯(lián)

可生物降解脂肪族聚酯雖然具有良好的生物相容性和可生物降解性，然而其高分子鏈缺乏可反應(yīng)性基團(tuán)，致使其進(jìn)一步化學(xué)改性受到限制，也限制了其應(yīng)用范圍，采用脂肪族聚酯單體(丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯等)在催化劑作用下與共引發(fā)劑，如小分子醇、氨基酸、膽固醇等，可制備出帶有羥基、羧基、異氰酸酯基等反應(yīng)性官能團(tuán)的脂肪族聚酯齊聚物，通過(guò)端基偶聯(lián)法接枝到聚多糖主鏈上，得到含脂肪族聚酯側(cè)鏈的兩親性聚多糖衍生物。該方法較直接開環(huán)接枝共聚法，具有支鏈分子量可調(diào)控、接枝率比較高、結(jié)構(gòu)規(guī)整等優(yōu)點(diǎn)，然而在合成過(guò)程中需要使用大量有機(jī)溶劑且步驟繁瑣。按照端基偶聯(lián)時(shí)采用的不同端基，可以分為以下3條路線:

2.1 與含羥基的脂肪族聚酯的偶聯(lián)反應(yīng)

采用乙醇作為引發(fā)劑，制備了具有端羥基的聚乳酸;利用羰基二咪唑(Carobonyldiimidazole，CDI)活化羥基，再以4－二甲氨基吡啶［4－(N，N－dimethyl－lamino)pyridine，DMAP］為催化劑，將其接枝到葡聚糖主鏈，得到葡聚糖接枝聚乳酸共聚物(Dex－g－PLA)［15］，如圖3所示。

圖3 葡聚糖接枝聚乳酸合成路線圖

2.2 與含有羧基的脂肪族聚酯的偶聯(lián)反應(yīng)

以癸酸為引發(fā)劑，不加催化劑，于230℃、高真空通氬氣的條件下，引發(fā)己內(nèi)酯開環(huán)聚合，首先制備了具有端羧基的聚己內(nèi)酯高分子鏈，然后再與羰基二咪唑(CDI)在四氫呋喃溶液中反應(yīng)得到具有活化酯端基的聚己內(nèi)酯，最后在二甲基亞砜溶液中和葡聚糖(Dextran)反應(yīng)，制備了葡聚糖接枝聚乳酸共聚物(Dex－PCL)［16］，如 圖4 所示。

2.3 與含有異氰酸酯基的脂肪族聚酯的偶聯(lián)反應(yīng)

采用端羥基的聚左旋乳酸(PLLA)和二苯基甲烷二異氰酸酯 (4，4－diphenylmethane diisocyanate，MDI)在二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，于60℃下反應(yīng)2 h，得到一端帶有異氰酸酯基的聚乳酸大分子(PLLA－NCO)，然后與殼聚糖(CS)和二月桂酸二丁基錫［Tin(Ⅱ)Dibutyl Dilaurate，DBTL］在DMF中在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于80℃下反應(yīng)4 h，得到殼聚糖接枝聚乳酸共聚物(CS－g－PLLA)，該共聚物可以在三氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑中溶解，并能在水溶液中自組裝形成14.8－65.1 nm的膠束［17］。如圖5所示。

圖4 葡聚糖接枝聚己內(nèi)酯合成路線圖

圖5 CS－g－PLLA合成路線圖

3 結(jié)束語(yǔ)

隨著材料科學(xué)和生命科學(xué)的不斷發(fā)展和相互滲透，生物可降解材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。依據(jù)生物仿生設(shè)計(jì)的脂肪族聚酯接枝聚多糖材料，生物可降解型醫(yī)用材料，由于其優(yōu)異的性能必將在組織工程和藥物釋放等領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。

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