單玉剛邱進(jìn)李懷平楊文鈺

藏藥安兒寧泡騰片的制劑工藝研究

單玉剛①邱進(jìn)②李懷平①楊文鈺①

目的：探討安兒寧泡騰片的制備工藝。方法通過正交試驗(yàn)優(yōu)選出合適的酸堿源及其比例，并試驗(yàn)選擇其他制劑輔料和比例，確定最佳制劑處方。結(jié)果選定的最佳工藝處方為揮發(fā)油包合物15 g、提取物固體分散體226.4 g、人工牛黃15.9 g、無水枸櫞酸510 g、碳酸氫鈉460 g、碳酸鈉115 g、蔗糖640 g、阿斯帕坦8 g、硬脂酸鎂10 g。結(jié)論按照優(yōu)選工藝制備的安兒寧泡騰片各項(xiàng)檢查指標(biāo)均合格，且質(zhì)量穩(wěn)定。

安兒寧； 泡騰片； 制劑工藝

藏藥安兒寧顆粒為經(jīng)典兒科驗(yàn)方，由天竺黃、紅花、人工牛黃、短管兔耳草等9味藏藥材制成，用于小兒風(fēng)熱感冒，咳嗽有痰，發(fā)熱咽痛，上呼吸道感染見上述證候者，臨床療效確切。由于顆粒劑固有的輔料含量高、需熱水溶解后才能服用等不足之處，給使用者帶來很大不便。將劑型改為泡騰片后，可以很大改善使用順應(yīng)性，進(jìn)一步確保產(chǎn)品質(zhì)量和療效。

1 材料與方法

1.1 材料 ZP-15型旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(山東醫(yī)療器械廠)；DZF-60211真空干燥箱；HG101電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱；782型片劑四用測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器廠)；YK-60搖擺式顆粒機(jī)；電子天平。人工牛黃、安兒寧揮發(fā)油包合物和提取物(由青海金訶藥業(yè)提供)；PEG6000、碳酸氫鈉、碳酸鈉、枸櫞酸、酒石酸、乳糖、蔗糖、甘露醇、乙醇等，均為食用或藥用級(jí)。

1.2 制劑成型工藝研究

1.2.1 固體分散劑的選擇 安兒寧提取物(以下簡(jiǎn)稱提取物)成分復(fù)雜，溶解速度較慢，溶解度較低，因此考慮使用固體分散技術(shù)增加溶解[1]。本試驗(yàn)考察了加入不同比例的PEG6000對(duì)崩解時(shí)間的影響，結(jié)果見表1。

表1 PEG6000的加入比例對(duì)泡騰片崩解時(shí)間的影響

將上述結(jié)果作XY散點(diǎn)圖，見圖1。

圖1 PEG6000的加入比例與泡騰片崩解時(shí)間的關(guān)系

從圖1中可看出，比例2和比例3之間有較大陡坡，在此期間崩解時(shí)間迅速加長(zhǎng)。為了盡可能縮短制劑崩解時(shí)間，可選擇比例1和比例2；再考慮PEG6000的加入量應(yīng)盡量減少，故選擇比例2，即提取物與PEG6000比例為6∶1較為適合。

1.2.2 酸堿源的初選 泡騰片常用的酸源為枸櫞酸、酒石酸，常用的堿源為碳酸氫鈉、碳酸鈉及碳酸氫鉀[2]。本試驗(yàn)分別考察了以枸櫞酸或酒石酸作為酸源、以碳酸氫鈉或碳酸鈉或碳酸氫鈉與碳酸鈉混合物(簡(jiǎn)稱混合堿)為堿源，對(duì)制劑(泡騰片)崩解時(shí)間的影響，從中選擇出合適的酸堿源。

平行6份配方(2 g/片×50片量)，除了酸堿源外，其他配料均一致，其中酸堿的摩爾比為1∶1。加入不同的酸堿配比，崩解時(shí)間結(jié)果見表2。

表2 加入不同酸源和堿源的考察

根據(jù)表2，枸櫞酸為酸源崩解時(shí)間最短；碳酸鈉為堿源崩解時(shí)間最短，但考慮其堿性較高，不利于本品的穩(wěn)定性，所以選擇碳酸鈉和碳酸氫鈉混合物作為堿源。

1.2.3 酸堿比例及用量考察

1.2.3.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 以泡騰片的崩解時(shí)間為考察指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)對(duì)無水碳酸鈉和碳酸氫鈉重量比(A)、酸堿摩爾比(B，系指-COOH與HCO3-之比)、酸堿源與提取物重量比(C)作為考察的三個(gè)因素，各取三個(gè)水平，見表3。

1.2.3.2 試驗(yàn)方法 定量稱取提取物固體分散體11.3 g、揮發(fā)油包合物0.75 g、人工牛黃0.795 g，共取9份，按

L9(34)正交表安排實(shí)驗(yàn)，根據(jù)表中的比例計(jì)算所需的酸源和堿源，精密稱取，混勻后加入適量的無水乙醇潤(rùn)濕、制粒，45 ℃烘干，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，測(cè)定崩解時(shí)間。

表3 正交試驗(yàn)因素水平表

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)結(jié)果見表4。

表4 L9(34)正交實(shí)驗(yàn)表及結(jié)果

2.2 方差分析見表5。

表5 崩解時(shí)間方差分析

根據(jù)崩解時(shí)間，影響因素的主次關(guān)系為C>A>B。本次正交試驗(yàn)優(yōu)選的實(shí)驗(yàn)參數(shù)為A3、B1、C1，即碳酸鈉與碳酸氫鈉比例為1∶4，提取物與酸堿比例為1∶5時(shí)，堿源與酸源摩爾比為1.1∶1。

由試驗(yàn)結(jié)果中還可以看出，C(酸堿源/提取物重量比)對(duì)崩解時(shí)間的影響最強(qiáng)，本試驗(yàn)僅初步優(yōu)選了泡騰片的酸堿比例和用量，關(guān)于C因素對(duì)崩解時(shí)間的影響趨勢(shì)有待于進(jìn)一步的試驗(yàn)研究。

3 討論

3.1 其他輔料的選擇

3.1.1 填充劑的選擇 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乳糖、蔗糖、甘露醇分別作為填充劑，崩解時(shí)間無差異，考慮到蔗糖甜度較大，口感自然，成本較低，因此選用蔗糖作為填充劑。

3.1.2 甜味劑的選擇 阿斯帕坦是較新型的甜味劑，甜度約為蔗糖的200倍，廣泛應(yīng)用于泡騰片中。本試驗(yàn)以阿斯帕坦為甜味劑，并通過多人品嘗后打分的方法選擇其加入比例。結(jié)果加入總量0.4%時(shí)綜合打分最高，甜味和苦味適宜。

3.1.3 硬脂酸鎂用量的考察 試驗(yàn)考察了加入0.3%、0.5%、0.7%及1.0%四種不同比例的硬脂酸鎂，測(cè)定休止角，并考察顆粒流動(dòng)性和壓片效果，結(jié)果顯示，用量為0.5%硬脂酸鎂利于顆粒流動(dòng)，壓片效果較好。

3.2 制劑研究小結(jié)

3.2.1 最佳制劑工藝確定 稱取提取物1/6量的PEG6000，溶劑(乙醇)-熔融法制備提取物的固體分散體。將揮發(fā)油包合物、提取物固體分散體、人工牛黃、無水枸櫞酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、蔗糖、阿斯帕坦、硬脂酸鎂按照15 g:226.4 g:5.9 g:510 g: 460 g:115 g:640 g:8 g:10 g的比例混合均勻，濕法制粒后壓成1000片，即得。

3.2.2 最佳制劑工藝驗(yàn)證 按確定的最佳工藝，制備3批樣品。結(jié)果顯示，樣品各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，產(chǎn)品合格，質(zhì)量穩(wěn)定，泡騰片的崩解時(shí)間在150 s以下。

3.3 總結(jié) 中藥泡騰片近幾年發(fā)展迅速，但因?yàn)槌煞謴?fù)雜，含有大量黏性物質(zhì)，影響泡騰片崩解時(shí)間。本試驗(yàn)通過正交優(yōu)選出恰當(dāng)?shù)呐蒡v酸堿源及其比例，并采用固體分散技術(shù)，提升了復(fù)方藥物提取物的溶解速度，同時(shí)減小了提取物的粘度，有利于壓片。最后制得的泡騰片各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)符合規(guī)定，崩解時(shí)間符合中國(guó)藥典的規(guī)定。

[1]王建筑，李菲.水飛薊素包合物和固體分散體的研究[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，12(1):5-8.

[2]田秀峰，邊寶林.中藥泡騰片及工藝研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志，2004，29(7):624-627.

2012-03-21)(本文編輯：李靜)

10.3969/j.issn.1674-4985.2012.20.096

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②山東中醫(yī)藥大學(xué)

單玉剛