張興德，張彩琴，劉啟迪，李鵬，秦昆明，蔡寶昌，3*

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)國家教育部中藥炮制規(guī)范化及標(biāo)準(zhǔn)化工程研究中心，江蘇 南京 210029；2.國家中醫(yī)藥管理局中藥炮制標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)研究室，江蘇 南京 201146；3.南京海昌中藥集團(tuán)有限公司，江蘇 南京 210061）

牛蒡子抗腫瘤活性成分及作用機(jī)制研究進(jìn)展△

張興德1，2，張彩琴1，2，劉啟迪1，2，李鵬1，3，秦昆明1，3，蔡寶昌1，2，3*

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)國家教育部中藥炮制規(guī)范化及標(biāo)準(zhǔn)化工程研究中心，江蘇 南京 210029；2.國家中醫(yī)藥管理局中藥炮制標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)研究室，江蘇 南京 201146；3.南京海昌中藥集團(tuán)有限公司，江蘇 南京 210061）

牛蒡子是臨床常用中藥，具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、降血糖等多種藥理作用?，F(xiàn)代研究表明，木脂素類成分是牛蒡子中的主要抗腫瘤活性成分，其主要抗腫瘤作用機(jī)制包括：抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、直接細(xì)胞毒作用、抗腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、免疫增強(qiáng)作用、誘導(dǎo)分化作用以及抗突變作用等。對牛蒡子抗腫瘤主要活性成分及作用機(jī)制進(jìn)行了綜述，為牛蒡子在抗腫瘤方面的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

中藥炮制；牛蒡子；抗腫瘤；作用機(jī)理

牛蒡子為菊科2年生草本植物牛蒡?qū)倥］駻rctium lappaL.的干燥成熟果實(shí)，又名大力子、鼠粘子、惡實(shí)等。牛蒡子性寒，味辛、苦，歸肺、胃經(jīng)，具有疏散風(fēng)熱，宣肺透疹，解毒利咽的功能。用于風(fēng)熱感冒，咳嗽痰多，麻疹，風(fēng)疹，咽喉腫痛，痄腮，丹毒，癰腫瘡毒［1］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，牛蒡子具有抗腫瘤、抗糖尿病、抗炎、抗病毒、抗菌等作用［2］。20世紀(jì)30年代，日本學(xué)者田川越等［2］從牛蒡子中分離得到牛蒡子苷（arctiin）和牛蒡子苷元（arctigenin，ARG），其后，國內(nèi)外對牛蒡子的研究就日益增多，特別是在牛蒡子木脂素類成分抗腫瘤作用方面，取得了系列研究成果，本文主要綜述如下。

1 牛蒡子抗腫瘤活性成分

牛蒡子中木脂素類成分是其中的主要成分［3］，主要包括牛蒡酚 A、B、C、D、E、F、H（Lappaol A、B、C、D、E、F、H）、牛蒡子苷、ARG、羅漢松酯素（matairesinol）以及數(shù)十種2，3-二芐基丁內(nèi)酯木脂素等（見圖1），其中ARG單獨(dú)或與其他木脂素類化合物聯(lián)合后具有抗腫瘤作用［4-7］。

鄭國燦［8］在體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞中加入20 mg·L-1牛蒡子乙醇提取液后，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞數(shù)減少，具有抑制和殺死體外培養(yǎng)癌細(xì)胞的作用。劉抗倫［2］從牛蒡子中分離出木脂素類成分lappaol B、異牛蒡酚A（isolappaol A）、lappaol A，通過對K562細(xì)胞進(jìn)行體外抗腫瘤篩選研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述成分的IC50分別是38.5，53.5，51.1μg·mL-1，顯示出很高的細(xì)胞毒性，同時牛蒡子苷還能顯著保護(hù)CCl4引起的肝癌［9］。

Hirose M等［10］研究牛蒡子苷對2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑［4，5-b］吡啶（PhIP）引起的大鼠乳腺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌以及2-氨基-3，8-二甲基咪唑并喹喔啉（MeIQx）引起的雌性F344大鼠肝癌的作用，結(jié)果顯示牛蒡子苷能顯著降低PhIP引起的乳腺癌、結(jié)腸癌發(fā)病率，但對MeIQx引起的肝癌作用不明顯。TakasakiM等［11］研究了牛蒡子苷和牛蒡苷元的抗癌作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷和苷元局部和口服給藥對小鼠皮膚癌均有明顯的活性，但是在進(jìn)行大鼠肺癌的二相癌變試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)只有牛蒡子苷元有活性，而牛蒡子苷沒有活性。這一觀點(diǎn)與我國的米靖宇等［12］的研究結(jié)論相近，推測ARG是牛蒡子中的直接有效成分，而牛蒡子苷只是前體物質(zhì)。

牛蒡苷元對小鼠皮膚癌、大鼠肺癌、肝癌有顯著的抑制活性，對白血病模型大鼠的抑制活性尤強(qiáng)［13］。Matsumoto T等［14］研究發(fā)現(xiàn)牛蒡子 70%乙醇提取物對B細(xì)胞雜交瘤細(xì)胞有抗增殖作用，經(jīng)過生物測定導(dǎo)向的追蹤，7，8-脫氫牛蒡子苷元、牛蒡子苷以及羅漢松脂素對MH60細(xì)胞具有抑制增殖作用。Hirano T等［15］發(fā)現(xiàn)ARG對白血病細(xì)胞株HL-60有強(qiáng)的抑制活性（IC50＜100 ng·mL-1），幾乎和目前使用的抗白血病藥物活性相當(dāng)。

圖1 牛蒡子中主要木脂素類成分結(jié)構(gòu)

2 牛蒡子抗腫瘤作用機(jī)制

2.1 細(xì)胞周期阻滯作用

細(xì)胞周期在腫瘤細(xì)胞的生長調(diào)控中具有重要的作用，故對腫瘤細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)是腫瘤防治的重要策略之一。馬洪德［16］研究發(fā)現(xiàn)ARG對人食管癌細(xì)胞生長有抑制作用，隨著時間/濃度的增加，抑制作用逐漸增強(qiáng)（P＜0.05）；ARG可抑制人食管癌細(xì)胞由G0/G1向S期轉(zhuǎn)換，G0/G1期細(xì)胞百分率較對照組顯著增加，S期細(xì)胞百分率顯著降低，隨ARG濃度增加人食管癌細(xì)胞內(nèi)增殖細(xì)胞核抗原（Proliferating cell nuclear antigen，PCNA）表達(dá)水平逐漸降低。Matsuzaki Y等［17］研究發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷通過減少人前列腺癌PC-3細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)起到細(xì)胞周期阻滯作用，來達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的作用。Jeong JB等［18］研究了牛蒡子苷元對人胃癌細(xì)胞SNU-1和AGS的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷元對人胃癌細(xì)胞具有細(xì)胞周期阻滯作用，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白Rb、cyclinD1、cyclinE、CDK4、CDK2、p21Waf1/Cip1和p15INK4b的表達(dá)，阻止細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)化。鄭國燦［19］也研究發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷能抑制HepG2細(xì)胞生長，將HepG2細(xì)胞阻滯于G0/G1期，從而起到抗腫瘤作用。

2.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用

細(xì)胞凋亡指由于細(xì)胞內(nèi)部程序激活而發(fā)生的自殺性死亡，細(xì)胞凋亡受阻是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制之一。細(xì)胞凋亡的發(fā)生與多種凋亡抑制基因和凋亡促進(jìn)基因相關(guān)，如caspase家族，Bcl-2基因，F(xiàn)as基因，p53基因及C-myc基因等。

2.2.1 對細(xì)胞凋亡基因的影響 Bcl-2基因（即B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因）是一種原癌基因，它具有抑制細(xì)胞凋亡的作用［20］。Bcl-2蛋白家族按功能可分為兩類：一類具有抑制凋亡作用，如Bcl-2、Bclxl、Mcl-1等；而另一類具有促進(jìn)凋亡作用，如Bax、Bcl-xs、Bak等［21］，其中，Bcl-2是已知最強(qiáng)的抗凋亡因子，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)［22］。Hausott B等［23］研究了牛蒡子苷對結(jié)直腸腺瘤和癌細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷的細(xì)胞凋亡作用與降低線粒體膜電位和下調(diào)Bcl-xl有關(guān)。鄭國燦等［24］研究了牛蒡子苷元對肝癌SMMC-7721細(xì)胞增殖、凋亡的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ARG是通過下調(diào)Bcl-2基因在肝癌細(xì)胞的表達(dá)，激活內(nèi)源性線粒體凋亡信號通路，從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，而牛蒡子苷通過下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，上調(diào)Bax蛋白表達(dá)，從而誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡［19］。王璐等［25］研究發(fā)現(xiàn)ARG可引起HL-60及K562細(xì)胞DNA發(fā)生片段化、上調(diào)細(xì)胞內(nèi)caspase-3的酶活力水平，下調(diào)Bcl-2表達(dá)量，激活線粒體途徑而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Kim JY等［26-27］研究證實(shí)牛蒡子苷元能阻斷葡萄糖缺乏引起的非折疊蛋白反應(yīng)相關(guān)基因phosphorylated-PERK、ATF4、CHOP和 GRP78的表達(dá)，激活caspase-9和caspase-3，進(jìn)而通過線粒體途徑引起細(xì)胞凋亡。Yoo JY等［6］研究了牛蒡子苷、牛蒡子苷元和羅漢松脂酚對大腸癌細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷元通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路，調(diào)節(jié)CCND1、survivin和CTNNB1基因的表達(dá)，引起腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.2.2 對熱休克蛋白的影響 熱休克蛋白是機(jī)體受各種應(yīng)激原刺激后誘導(dǎo)產(chǎn)生的一組應(yīng)激蛋白，具有維持蛋白穩(wěn)定、促進(jìn)細(xì)胞生存等功能，在細(xì)胞生長、發(fā)育、分化、基因轉(zhuǎn)錄方面發(fā)揮重要作用。熱休克蛋白與腫瘤細(xì)胞增殖密切相關(guān)，可以通過調(diào)控細(xì)胞的線粒體和死亡受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及應(yīng)激與生長信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡［28］。Ishihara K等［29］研究了牛蒡子苷元在癌細(xì)胞中對熱休克蛋白表達(dá)的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷元能抑制熱休克轉(zhuǎn)錄因子的激活、mRNA的翻譯及熱休克蛋白的生成和積累，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.2.3 對STAT3的影響 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄活化子3（signal transducer and activator of transcription，STAT3）是細(xì)胞傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子家族的重要成員，是一類由細(xì)胞因子、生長因子等多肽類配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。STAT3在各種腫瘤細(xì)胞中持續(xù)被激活，能促使細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化并阻斷凋亡，因此STAT3信號通路是腫瘤基因治療的一個新的作用靶位。Yao XY等［30］發(fā)現(xiàn)ARG刺激蛋白酪氨酸磷脂酶SHP-2的表達(dá)，并下調(diào)STAT3調(diào)控基因產(chǎn)物，包括cIAP2、Bcl-2、Mcl-1表達(dá)，并降低STAT3活性增強(qiáng)癌細(xì)胞對化療藥物順鉑的敏感性，研究表明ARG能夠誘導(dǎo)腫瘤凋亡，增強(qiáng)順鉑對某些腫瘤細(xì)胞的促凋亡作用。

2.2.4 對MUC-1蛋白的影響 粘蛋白1（MUC-1）在許多組織的上皮細(xì)胞表面都有豐富表達(dá)，對正常的上皮起潤滑和保護(hù)作用；同時，MUC-1的異常表達(dá)也是多種癌癥的一個顯著特性，所以，MUC-1也被認(rèn)為是一種腫瘤相關(guān)分子。MUC-1能抑制凋亡信號和促進(jìn)細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)化，具有促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移作用。因此，MUC-1在腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移中具有重要作用，也成為抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。Huang DM等［31］觀察了牛蒡子苷對人前列腺癌PC-3的作用，認(rèn)為牛蒡子苷通過向下調(diào)節(jié)MUC-1 mRNA和蛋白表達(dá)，實(shí)現(xiàn)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2.3 直接細(xì)胞毒作用

細(xì)胞毒性是由細(xì)胞或者化學(xué)物質(zhì)引起的單純的細(xì)胞殺傷事件，不依賴于凋亡或壞死的細(xì)胞死亡機(jī)理。作用機(jī)制包括抑制腫瘤細(xì)胞核酸或蛋白質(zhì)的合成、干擾大分子物質(zhì)代謝、干擾微管系統(tǒng)、抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶等。Moritanis S等［32］研究發(fā)現(xiàn)，牛蒡子提取物含某些細(xì)胞毒性成分，且具有顯著的抗腫瘤作用。Awale S等［33］篩選了500多種日本草藥提取物，觀察對處于低營養(yǎng)環(huán)境中癌細(xì)胞的抑制作用，發(fā)現(xiàn)牛蒡子二氯甲烷提取物抑制力最強(qiáng)，50μg·mL-1時細(xì)胞毒活性達(dá)到100%，而在富營養(yǎng)環(huán)境中，其細(xì)胞毒作用則基本消失。Kang K等［34］對牛蒡子中牛蒡子苷和牛蒡子苷元的直接細(xì)胞毒性做了更深入的研究，發(fā)現(xiàn)在AGS胃癌細(xì)胞和Hepa 1c1c7肝癌細(xì)胞中，牛蒡子苷元比牛蒡子苷的細(xì)胞毒性強(qiáng)。

2.4 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞間一系列復(fù)雜、多步驟相互作用的結(jié)果［35］，它與細(xì)胞黏附因子、細(xì)胞外基質(zhì)降解、細(xì)胞移動能力以及細(xì)胞跨膜信號傳導(dǎo)機(jī)制的改變有關(guān)。王兵等［36］采用 MTT法、Transwell法檢測ARG對SMMC-7721細(xì)胞黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移的影響，采用裸鼠肺轉(zhuǎn)移瘤模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)法，檢測ARG對SMMC-7721細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ARG作用后SMMC-7721細(xì)胞黏附率、侵襲率和轉(zhuǎn)移率顯著下降，其平均黏附抑制率、轉(zhuǎn)移抑制率和侵襲抑制率分別為43.08%、55.19%和58.21%，并隨著ARG濃度的增加、作用時間的延長，ARG對SMMC-7721細(xì)胞及細(xì)胞黏附的抑制作用顯著增強(qiáng)。

2.5 抗突變作用

基因突變或染色體畸變是導(dǎo)致癌變的主要途徑，主要是體細(xì)胞突變產(chǎn)生的，涉及到兩大類與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因變化，一類是原癌基因的突變，另一類是腫瘤抑制基因的突變。抗突變、抑制畸變對于惡性腫瘤的早期防治具有積極的意義［37］。佐藤昭彥［38］將從牛蒡子中提取得到的牛蒡子苷、lappaol A、lappaol C、lappaol F、牛蒡子苷元作用在人子宮癌細(xì)胞JTC-26及人體正常胎兒成纖維細(xì)胞HE-1上，證明他們都具有抗癌、抗突變作用。

2.6 免疫增強(qiáng)及誘導(dǎo)分化作用

腫瘤壞死因子是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的僅對腫瘤細(xì)胞有殺傷作用而對正常細(xì)胞無細(xì)胞毒作用的活性因子。它可以直接作用于腫瘤組織，使其出血壞死，并可作為一種免疫調(diào)節(jié)劑誘發(fā)體內(nèi)各種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子而發(fā)揮抗癌效應(yīng)。牛蒡子苷元通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答來對活性巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增殖起到促進(jìn)作用，同時對TNF-α的產(chǎn)生起到促進(jìn)作用［39］。牛蒡子苷元對小鼠的骨髓性白血病細(xì)胞（M1）有分化誘導(dǎo)作用，是牛蒡子中促M(fèi)1細(xì)胞分化作用最強(qiáng)的化合物。以牛蒡子苷元為母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來研究促分化作用的構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)，它的脂肪族酯對M1的誘導(dǎo)分化作用強(qiáng)于芳香族酯。正癸酸酯的活性最強(qiáng)，在2μmol·L-1時可誘導(dǎo)超過50%的M1細(xì)胞分化為吞噬細(xì)胞［40］。

3 存在的問題及展望

3.1 牛蒡子多組分抗腫瘤作用機(jī)制研究

牛蒡子中含有多種抗腫瘤組分，如牛蒡子苷、牛蒡酚、羅漢松脂素等，這些成分都具有一定的抗腫瘤作用。目前，牛蒡子抗腫瘤作用機(jī)制研究主要集中在牛蒡子苷和牛蒡子苷元方面，在下一步研究中，需要對牛蒡子中多種抗腫瘤組分進(jìn)行進(jìn)一步的作用機(jī)制研究，闡明牛蒡子多組分的抗腫瘤作用機(jī)制，為臨床合理應(yīng)用和創(chuàng)新藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

3.2 牛蒡子多組分協(xié)同抗腫瘤作用研究

目前，已有研究發(fā)現(xiàn)牛蒡子中多種組分的抗腫瘤作用具有協(xié)同增效作用。因此，需要對牛蒡子多組分抗腫瘤協(xié)同增效作用進(jìn)行進(jìn)一步的研究，闡明其作用機(jī)制，為牛蒡子更好的應(yīng)用與臨床奠定基礎(chǔ)。

3.3 牛蒡子抗腫瘤有效成分構(gòu)效關(guān)系研究

牛蒡子中木脂素類成分具有明確的抗腫瘤作用，但是對其抗腫瘤作用的構(gòu)效關(guān)系還缺乏深入的研究。因此，下一步研究中，通過化學(xué)合成結(jié)合高通量篩選技術(shù)，研究牛蒡子木脂素類成分抗腫瘤的構(gòu)效關(guān)系，具有重要研究價值，有望獲得新型療效更好的抗腫瘤候選藥物。

3.4 牛蒡子抗腫瘤活性成分體內(nèi)過程研究

牛蒡子中含有多種抗腫瘤活性成分，但是對于這些化合物的體內(nèi)過程，藥代動力學(xué)性質(zhì)還有待進(jìn)一步研究。因此，需要對牛蒡子中多種抗腫瘤活性成分進(jìn)行藥代動力學(xué)研究，闡明其體內(nèi)性質(zhì)，為創(chuàng)新藥物和候選藥物的研究開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

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Research Progress on Anti-cancer Active Com ponents and Action Mechanism of Arctii Fructus

ZHANG Xing-de1，2，ZHANG Cai-qin1，2，LIU Qi-di1，2，LIPeng1，3，QIN Kun-ming1，3，CAIBao-chang1，2，3
（1.Engineering Center of State Ministry of Education for ChineseMedicine Processing，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing210029，China；2.Key Laboratory of State Administration of TCM for Standardization of Chinese Medicine Processing，Nanjing210046，China；3.Nanjing Haichang Chinese Medicine Group Co.，Ltd，Nanjing210061，China）

Arctii Fructus is a common clinical used traditional Chinese medicine，which has lots of pharmacological effect， such as anti-cancer effect， anti-virus effect， anti-inflammatory action and anti-diabetic effect.Modern research has demonstrated that lignan components are the main anti-cancer components in Arctii Fructus.Themain anti-cancer actionmechanisms involved cancer cells proliferation inhibition，cancer cells apoptosis，cytotoxic effect，cancer cellsmigration inhibitory effect，anti-mutation activity and so on.In this paper，we reviewed the actionmechanisms of themain anti-cancer active components in Arctii Fructus，and provided more information for clinical use of Arctii Fructus in treating cancer

Arctii Fructus；Anti-cancer；Action mechanism

2012-04-13）

江蘇高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助項目 （ysxk-2010）；南京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)一級學(xué)科開放課題資助項目（2011ZYX2-013）；江蘇省自然科學(xué)基金資助項目 （BK2011135）；江蘇省企業(yè)博士集聚計劃資助項目

*［通訊作者］蔡寶昌，Tel：（025）86798281，E-mail：bccai＠126.com