吳婷婷 石浩

(浙江工業(yè)大學(xué)，浙江 杭州 310014)

醫(yī)藥化工

異甜菊醇及其衍生物的合成與應(yīng)用研究進(jìn)展

吳婷婷 石浩

(浙江工業(yè)大學(xué)，浙江 杭州 310014)

甜菊糖苷是一種天然甜味劑，在酸性條件下水解為異甜菊醇。異甜菊醇具有降血壓、降血糖、抗炎和抗腫瘤等生理活性。本文對(duì)異甜菊醇及其衍生物在抗炎、抗腫瘤、手性催化和分子識(shí)別方面的應(yīng)用研究進(jìn)行了總結(jié)。

異甜菊醇；衍生物；抗炎；抗腫瘤；手性催化；分子識(shí)別

0 前言

甜菊(Stevia rebaudiana Bertoni)又名甜葉菊、甜草，屬菊科、斯臺(tái)維亞屬的多年生草本植物[1]。原產(chǎn)南美巴拉圭與巴西兩國(guó)交界的阿曼拜山脈中，當(dāng)?shù)赝林搴茉缇蛯⑻鹁兆鳛樘橇鲜褂?，如做甜茶、飲料等?/p>

甜菊糖苷(Steviol glycosides,SGs，1)是從甜葉菊的葉片中提取的一類天然甜味劑，到目前為止，已從甜葉菊中分離出至少8種不同甜度的甜菊苷。其中萊包迪苷A甜度為蔗糖的350~450倍，而熱量?jī)H為蔗糖的1/300[2]，特別適合三高人群。通過(guò)致突變、致癌、致畸試驗(yàn)及急性毒性和亞急性毒性研究表明，甜菊糖苷具有安全低毒的特點(diǎn)，并且獲得了中國(guó)衛(wèi)生部、中國(guó)食品添加劑協(xié)會(huì)、美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)的認(rèn)證[3]。正是由于甜菊糖苷甜度高、低熱、低毒的特點(diǎn)，它在全世界廣泛地用作天然甜味劑或營(yíng)養(yǎng)食品補(bǔ)充劑，而且能輔助治療某些疾病，如糖尿病、高血壓、肥胖癥、心臟病和小兒齲齒等[4]。

異甜菊醇 (Isosteviol，2)是由甜菊糖苷水解得到的一種具有貝葉烷骨架的四環(huán)二萜化合物，大量研究表明它可作為植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑[5-6]及一種新胰島素增敏劑用于Ⅱ型糖尿病的治療[7-8]；在抗高血壓[9-10]、抗心肌缺血復(fù)灌損傷[11-13]等方面有重要作用，還可作為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶﹑DNA聚合酶的抑制劑[14-18]。

1 異甜菊醇

甜菊糖苷不能被胃腸道吸收，可被大鼠內(nèi)腸道菌群降解為甜菊醇(Steviol，3)，甜菊醇可由甜菊糖苷經(jīng)高碘酸鈉氧化水解得到[19-21]。但甜菊醇在酸性條件下很不穩(wěn)定，在酸的作用下，13位羥基和16，17位雙鍵發(fā)生分子內(nèi)重排反應(yīng)[22]，形成其同分異構(gòu)體異甜菊醇。該化合物于1955年由Mosetling E和Nes W R首次報(bào)導(dǎo)[23]。

用酸水解甜菊糖苷時(shí)，在糖苷鍵水解的同時(shí)，發(fā)生Wagner-Meerwein重排，該結(jié)構(gòu)中不再有羥基和雙鍵，而出現(xiàn)了一個(gè)新的羰基，使得分子脂溶性明顯增加。

2 異甜菊醇的衍生物及其應(yīng)用

2.1 微生物轉(zhuǎn)化

Chang S F等人利用毛霉MR 36，犁頭霉ATCC 24169和黑曲霉BCRC 32720對(duì)異甜菊醇進(jìn)行了微生物轉(zhuǎn)化，得到9個(gè)多羥基化合物[24]，化合物4~17可以激活糖皮質(zhì)激素受體(GC-GR)，加強(qiáng)了核受體的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，從而抑制炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)。

Chang S F等報(bào)導(dǎo)了利用異甜菊醇合成異甜菊醇肟 （24），再用黑曲霉BCRC 32720和犁頭霉ATCC 24169對(duì)異甜菊醇肟進(jìn)行微生物轉(zhuǎn)化[28]，得到6個(gè)代謝物，其中化合物26和化合物29抑制NF-κ B活性，化合物25，27，30~32抑制AP-1的活化，其中化合物29的抗菌、抗炎活性能達(dá)到地塞米松的活性，而化合物30的抗菌、抗炎的活性比地塞米松的活性高。

Welligton L B等研究發(fā)現(xiàn)異甜菊醇的酮羰基在過(guò)氧酸條件下可以形成內(nèi)酯[25]，生成異甜菊醇內(nèi)酯（18），化合物18具有抑制大鼠線粒體氧化磷酸化作用。

Chou B H等利用毛霉MR 36，黑曲霉BCRC 31130和犁頭霉ATCC 24169對(duì)異甜菊醇內(nèi)酯（18）進(jìn)行微生物轉(zhuǎn)化[26-27]，得到5個(gè)代謝物?；衔?9~ 23在脂多糖誘導(dǎo)RAW 264.7的巨噬細(xì)胞表達(dá)中，抑制了促炎癥轉(zhuǎn)錄因子如激活蛋白-1(AP-1)，核因子-κ B(NF-κ B)等轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而抑制炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)，達(dá)到抑制炎癥的作用。

2.2引入α-亞甲基環(huán)戊酮活性基團(tuán)

Fu J T等人研究了一些天然二萜化合物及其衍生物的生物活性[29-30]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有α-亞甲基環(huán)戊酮單元的化合物對(duì)革蘭氏菌有較強(qiáng)的抑制活性，且具有明顯的抗腫瘤活性；而沒(méi)有這個(gè)α-亞甲基環(huán)戊酮單元的化合物，則沒(méi)有活性或活性很低，因此，他們提出α-亞甲基環(huán)戊酮基團(tuán)是二萜化合物的抗菌、抗腫瘤的活性中心。

Tao J C等對(duì)異甜菊醇D環(huán)修飾，成功的引入α-亞甲基環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)單元[31]，得到化合物33，研究表明化合物33在體外具有抗腫瘤活性，它對(duì)腫瘤細(xì)胞MGC-803(IC50=2.22)和MDA-MB-231(IC50= 1.58)抑制的活性比阿霉素(MGC-803(IC50=2.53)和MDA-MB-231(IC50=2.26))高。

2.3 異甜菊醇的19位修飾合成手性催化劑

Tao J C等首次將異甜菊醇合成酰氯，然后和4-羥基脯氨酸反應(yīng)，生成了兩種新型的兩性手性催化劑（34~35），其中化合物34可催化鄰硝基苯甲醛和環(huán)己酮的不對(duì)稱Aldol反應(yīng)，產(chǎn)率為98%，dr(anti: syn)=99:1,ee＞99%[32-33]。

隨后，他們報(bào)道了用異甜菊醇與L-蘇氨酸，L-絲氨酸衍生制備得到化合物36~37，其中化合物37可催化對(duì)硝基苯甲醛、苯胺和羥基丙酮的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)，產(chǎn)率為92%，dr(anti:syn)=91:9,ee= 94%[34]。

2.4 由異甜菊醇制備具有分子識(shí)別能力的主體化合物

近年來(lái)，大環(huán)化合物的合成與衍生引起了大家的興趣，其中大環(huán)配合物易變的空間構(gòu)型及電子結(jié)構(gòu)，使其在分子識(shí)別上面有特殊的功能[35]。異甜菊醇具有貝葉烷結(jié)構(gòu)，易于其他配體結(jié)合形成大環(huán)化合物。

Andreeva O V等人[36]研究了異甜菊醇在芳香族溶劑中的結(jié)晶行為，發(fā)現(xiàn)異甜菊醇可以從芳香族混合溶劑中選擇性地分離富集其中一些成分。異甜菊醇在含有甲苯/苯（1/1）的混合物中析出晶體，晶體中含有80%甲苯和20%苯；異甜菊醇從商品二甲苯中（含有26.56%鄰二甲苯、17.30%苯乙烷、56.14%間和對(duì)二甲苯）析出晶體，晶體中含有41.90%鄰二甲苯、4.54%苯乙烷、53.56%間和對(duì)二甲苯；異甜菊醇從苯乙烯/苯乙烷（1/1）的混合溶劑中析出晶體，晶體中只包結(jié)有苯乙烯；從苯乙烯/異丙苯（1/1）的混合溶劑中析出晶體，晶體中也只含有苯乙烯；異甜菊醇從鄰硝基苯胺/對(duì)硝基苯胺（1/1）的混合溶劑中析出結(jié)晶，晶體中只含有鄰硝基苯胺；從間硝基苯胺/對(duì)硝基苯胺（1/1）混合溶劑中析出結(jié)晶，晶體中只含有間硝基苯胺。

Kataev V E等將異甜菊醇通過(guò)羧基橋連二胺類化合物得到二聚物（38~41）。以水-氯仿層模擬生物膜，測(cè)試了其識(shí)別轉(zhuǎn)移氨基酸的能力，結(jié)果表明化合物38~40對(duì)氨基酸的識(shí)別轉(zhuǎn)移能力與二苯駢-18-冠-6相當(dāng)，其中化合物38對(duì)D、L-色氨酸的轉(zhuǎn)移能力要優(yōu)于二苯駢-18-冠-6[37]。

他們又將異甜菊醇16位還原為羥基，再以酯鍵橋連得到二聚物化合物（42~45），結(jié)果表明化合物42~45在體外，對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37RV表現(xiàn)中等程度的抑制作用,并隨著鏈長(zhǎng)的增大，抑制作用越強(qiáng)[38]。隨后，他們報(bào)導(dǎo)了化合物42~45抗結(jié)核活性跟Fe(ш)通過(guò)親脂性結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞膜和運(yùn)輸Fe(ш)載體有關(guān)[39]，它們對(duì)Fe(ш)具有識(shí)別轉(zhuǎn)移能力，通過(guò)19位的羧基跟Fe(ш)結(jié)合，可將Fe(ш)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜內(nèi)。

Garifullin B F等人通過(guò)酰肼反應(yīng)，在16位或者19位把2分子的異甜菊醇連接成二聚物，得到化合物45~46，化合物45~46在體外對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37RV具有抑制作用[40]。

Belykh D V等人利用卟啉和2分子的異甜菊醇形成一個(gè)具有卟啉環(huán)和兩個(gè)貝葉烷結(jié)構(gòu)的大環(huán)化合物（化合物47）[41]。期望把卟啉治療腫瘤組織的高選擇性和分子識(shí)別的優(yōu)點(diǎn)和異甜菊醇可以抑制冠心病、腦出血的優(yōu)點(diǎn)協(xié)同起來(lái)，增加其活性。

Ravil N K等人利用2分子的異甜菊醇、丙二酸和富勒烯(C60)合成一個(gè)大環(huán)結(jié)構(gòu)（化合物48），化合物38這種結(jié)構(gòu)增加了亞甲基富勒烯的共軛作用[42]。

Korochkina M等人[43]將異甜菊醇連接到杯（4）和杯（6）芳烴上，得到杯芳烴衍生物(50~52)。

3 結(jié)語(yǔ)

甜菊糖苷原料易得、成本低、毒副作用小，將甜菊糖苷水解制備異甜菊醇，通過(guò)對(duì)異甜菊醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可得到一系列具有抗炎、抗腫瘤活性、手性催化和分子識(shí)別功能的化合物，在新藥研發(fā)和手性催化中具有廣闊的應(yīng)用前景。

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Research Advance in Synthesis and Application of Isosteviol and its Derivatives

WU Ting-ting,SHI Hao
(Zhejiang University of technology,Hangzhou 310014,China)

Isosteviol is obtained by acid hydrolysis of stevioside which is used as a natural sweet glycoside,it has been found that isosteviol has good biological activities including antihypertension,antihyperglycemia,antiinflammatory and antitumor.In this paper,the applied research advancement of isosteviol and its derivatives in anti-inflammatory,antitumor,chiral catalysts,molecular recognition are reviewed.

isosteviol;derivates;anti-inflammatory;antitumor;chiral catalysts;molecular recognition

1006-4184（2012）05-0016-06

2011-10-18

石浩，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，從事有機(jī)合成研究。