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        青葙子對(duì)“2K1C”腎血管性高血壓大鼠血壓及血漿Ang Ⅱ的影響

        2012-09-20 02:13:22郭小龍周小波蒙柯帆王小琳許閩廣
        衛(wèi)生職業(yè)教育 2012年20期
        關(guān)鍵詞:高血壓實(shí)驗(yàn)

        郭小龍,周小波,蹇 丹,蒙柯帆,王小琳,王 晗,許閩廣

        (海南醫(yī)學(xué)院,海南 ???571101)

        化學(xué)合成藥物是目前治療中、重度高血壓以及高血壓危象的首選藥物,對(duì)腎血管性高血壓有降壓顯效快、療效明確等優(yōu)勢(shì),但也具有不可避免的副作用,尤其易導(dǎo)致血壓變化過快和藥源性低血壓。眾所周知,血壓驟然升降對(duì)于存在血管硬化的患者有導(dǎo)致血管破裂出血的潛在風(fēng)險(xiǎn),因此,尋找降壓平穩(wěn)且能有效維持血壓的藥物有著重大的臨床意義。文獻(xiàn)報(bào)道,黎藥青葙子具有降壓作用[1],但其降壓機(jī)制至今尚未明確。因此,研究黎藥青葙子的降壓機(jī)制,有助于闡明其可能的作用靶點(diǎn),對(duì)該藥物在高血壓領(lǐng)域的應(yīng)用提供相應(yīng)的理論基礎(chǔ)。

        青葙(Celosia argentea)是莧科一年生草本植物,生于田野、路旁和荒地,為旱地常見雜草[1]。青葙的種子稱為青葙子,為常用黎藥,味苦、性微寒,有清肝明目、降血壓的功效[2]。林介鴻[3]報(bào)道,青葙子單用可治療高血壓。青葙子與車前子、牛蒡子和女貞子組成“四子湯”,青光眼病人用后有明顯利尿作用[4]。但是,尚未見有關(guān)青葙子降低腎血管性高血壓大鼠血壓的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道。而Ang II 水平的降低既可使血壓降低,又可以利尿、減輕鈉水潴留[5]。因此,本實(shí)驗(yàn)以自制腎血管性高血壓大鼠模型為對(duì)象,將青葙子與生理鹽水對(duì)大鼠血壓及血漿Ang II的影響進(jìn)行了比較,通過這一實(shí)驗(yàn)了解青葙子對(duì)腎血管性高血壓大鼠血壓及血漿Ang II水平的影響。

        1 實(shí)驗(yàn)材料與方法

        1.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

        SD 雄性大鼠35 只,體重150~180 g,購于長沙市開福區(qū)東創(chuàng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科技服務(wù)部。動(dòng)物飼料購于廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。飲水為居民生活用水,每天換一次新鮮水。所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)按照臨床外科操作指南進(jìn)行。采用2K1C 方法建立腎血管性高血壓模型[6~12]。用3%的戊巴比妥鈉(1 ml/kg)腹腔注射麻醉SD 大鼠。把直徑為0.25 mm的針灸針與左側(cè)腎動(dòng)脈血管長軸緊貼平行放置,用無菌絲線扎緊左側(cè)腎動(dòng)脈(使管徑變?yōu)樵瓉淼?/4,腎動(dòng)脈縮窄直徑,即為0.25 mm)和針灸針打結(jié)固定后抽出針灸針。術(shù)后第5周篩選出建模成功的大鼠,高血壓的判斷標(biāo)準(zhǔn)為:建模處理后凡血壓比處理前高20 mmHg,且尾動(dòng)脈收縮壓(SBP)高于115 mmHg 為腎血管性高血壓大鼠[12]。建模成功的大鼠共14 只,隨機(jī)分為兩組:對(duì)照組為腎血管性高血壓大鼠(4只),給予生理鹽水灌胃4周;實(shí)驗(yàn)組為腎血管性高血壓大鼠(10 只),給予青葙子(5.25 g/kg)灌胃4周,每天一次,每周7天。同時(shí),每周定時(shí)測(cè)量一次大鼠尾動(dòng)脈收縮壓(SBP)和平均動(dòng)脈壓(MAP)。根據(jù)人用有效劑量按公斤體重折算為動(dòng)物有效劑量后,大鼠有效劑量選5.25 g/kg。采用煎制中藥的方法[13],將青葙子加入蒸餾水中煎煮,水煎兩次,濾液混合,于4℃冰箱保存,用時(shí)取所需量。限于課題的經(jīng)費(fèi)不足,本實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量較少,只設(shè)計(jì)了一個(gè)空白對(duì)照組,沒有進(jìn)行半數(shù)有效量和半數(shù)致死量實(shí)驗(yàn)來確定青葙子的劑量,人用有效劑量按公斤體重折算為動(dòng)物有效劑量,實(shí)驗(yàn)過程中未發(fā)現(xiàn)大鼠有異常行為。

        1.2 實(shí)驗(yàn)用藥及主要試劑

        青葙子(玉林市華濟(jì)中藥飲片有限公司,批號(hào):10010050)。大鼠血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)酶聯(lián)免疫檢測(cè)試劑盒(上海繼錦化學(xué)科技有限公司,批號(hào):20110701A)。

        1.3 實(shí)驗(yàn)器械

        酶標(biāo)儀(xMark,序列號(hào):10112)、制冷高速離心機(jī)(德國eppendorf)和-128℃深冷保存箱(海爾公司)。

        1.4 血壓測(cè)量

        于術(shù)前、術(shù)后每周一次、藥物干預(yù)后每周一次采用BP-6 無創(chuàng)血壓測(cè)量系統(tǒng)(成都泰盟科技有限公司)測(cè)量大鼠清醒狀態(tài)下尾動(dòng)脈壓。設(shè)置加熱箱的溫度為35℃,將大鼠置于加熱箱內(nèi),然后將大鼠尾巴穿過光電脈搏探測(cè)器的阻斷端,從另一端穿出;預(yù)熱10分鐘直至可以看出較好的脈搏波形;將傳感器接口插到對(duì)應(yīng)機(jī)箱內(nèi)的連接器上;使用專用連線連接加熱箱控制面板脈搏傳感器接口與通用8 道系統(tǒng)。測(cè)量3次,每次5 min,取其平均值,連續(xù)測(cè)量9周[8~14]。藥物干預(yù)4周后取血,取血前經(jīng)右側(cè)頸總動(dòng)脈插管法動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)大鼠頸動(dòng)脈血壓[15](BL-420F 生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng),成都泰盟科技有限公司)。

        1.5 血樣標(biāo)本采集及AngⅡ測(cè)定

        在藥物干預(yù)最后一天處死大鼠。處死前麻醉大鼠,打開腹腔,從腹腔靜脈采血4 ml,離心(制冷高速離心機(jī),參數(shù)設(shè)置:4℃,2000 rps,10 min),采用大鼠AngⅡ酶聯(lián)免疫檢測(cè)試劑盒測(cè)定Ang II 水平,嚴(yán)格按照試劑盒的說明操作。

        1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        全部數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0(SPSS Inc)軟件分析,數(shù)據(jù)以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。兩組間比較采用成組設(shè)計(jì)的獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn),同一組干預(yù)處理前、后比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn),P<0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 腎動(dòng)脈縮窄術(shù)后大鼠尾動(dòng)脈收縮壓的變化

        BP-6 無創(chuàng)血壓測(cè)量系統(tǒng)結(jié)果顯示,腎動(dòng)脈縮窄手術(shù)后,從建模手術(shù)后第1周開始,隨著時(shí)間推移,14 只大鼠尾動(dòng)脈收縮壓逐漸升高,到術(shù)后第3周在高水平維持基本穩(wěn)定(見圖1)。由于在建模階段(藥物處理前)本實(shí)驗(yàn)尚未分組,所有大鼠都只做了相同處理(建模手術(shù)),圖1 所反映的血壓是所有實(shí)驗(yàn)大鼠的尾動(dòng)脈收縮壓的平均值。2K1C 法建模手術(shù)后大鼠尾動(dòng)脈收縮壓的平均值與術(shù)前比較有顯著性差異。

        圖1 腎動(dòng)脈狹窄手術(shù)后不同時(shí)期大鼠尾動(dòng)脈收縮壓變化(±s,n=14)

        2.2 青葙子對(duì)腎血管性高血壓大鼠MAP 尾和SBP 尾的影響

        BP-6 無創(chuàng)血壓測(cè)量系統(tǒng)結(jié)果顯示,對(duì)照組動(dòng)物藥物干預(yù)后與干預(yù)前的血壓差值與實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物相應(yīng)差值比較,其(MAP 尾B-MAP 尾A)和(SBP 尾B-SBP尾A)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異(見表1)。

        表1 兩組大鼠用藥后與用藥前的血壓差值比較(±s,mmHg)

        表1 兩組大鼠用藥后與用藥前的血壓差值比較(±s,mmHg)

        注:與對(duì)照組相比,*P>0.05。A 指建模后干預(yù)處理前的血壓,B 指干預(yù)后的血壓

        分組 MAP 尾B-MAP 尾A SBP 尾B-SBP 尾A-0.6±4.5-1.4±22.6*對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組5.6±13.73.4±20.0*

        2.3 青葙子對(duì)腎血管性高血壓大鼠 mCAP、SBP頸和Ang II水平的影響

        BL-420F 生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)和酶標(biāo)儀結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較,其mCAP、SBP 頸和Ang II 均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異(見表2)。

        表2 兩組大鼠藥物處理后的SBP 頸、mCAP 比較(±s,mmHg)

        表2 兩組大鼠藥物處理后的SBP 頸、mCAP 比較(±s,mmHg)

        注:與對(duì)照組相比,*P>0.05。mCAP 指頸動(dòng)脈平均壓

        分組 SBP 頸 mCAP Ang II 158.0±28.1180.7±19.6*對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組147.8±21.9160.8±13.7*93.7±32.2128.5±52.9*

        3 討論

        本次實(shí)驗(yàn)顯示,青葙子對(duì)腎血管性高血壓大鼠(SBP尾B-SBP尾A)的降低作用不明顯,這與林介鴻[1]的研究結(jié)果不一致。本次實(shí)驗(yàn)的對(duì)象很明確,為腎血管性高血壓大鼠,而林介鴻學(xué)者的研究對(duì)象為高血壓病人,且沒有說明其是原發(fā)性高血壓還是腎血管性高血壓,這可能與人和大鼠對(duì)青葙子的反應(yīng)有差別以及高血壓的類型有關(guān)。此外,林介鴻學(xué)者的研究為臨床療效觀察,沒有隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的支持,其樣本只含5例高血壓病人,觀察時(shí)間僅為一周,而青葙子是黎藥,通過口服其療效在短時(shí)間內(nèi)難以確定[5],其研究結(jié)果的準(zhǔn)確性可能會(huì)受到一定的質(zhì)疑。

        本次實(shí)驗(yàn)同時(shí)還觀察了大鼠的(MAP 尾B-MAP尾A)、mCAP和SBP頸,實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組比較,均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,也與林介鴻學(xué)者的研究結(jié)果不一致。頸動(dòng)脈壓的測(cè)定受外界因素影響小于尾動(dòng)脈壓的測(cè)定,收縮壓的波動(dòng)也比平均動(dòng)脈壓大,故(MAP尾B-MAP尾A)、mCAP和SBP頸可更準(zhǔn)確地反映大鼠的動(dòng)脈血壓,這進(jìn)一步支持青葙子對(duì)腎血管性高血壓大鼠降壓作用不明顯這一結(jié)果。

        腎血管性高血壓,由腎實(shí)質(zhì)和(或)腎血管病變引起的高血壓。而本次試驗(yàn)建立的高血壓模型是由腎血管狹窄引起的。腎血管狹窄導(dǎo)致腎缺血,腎灌注壓降低,交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性升高及到達(dá)致密斑處的小管液中的鈉離子濃度降低時(shí),激活腎素-血管緊張素系統(tǒng),腎素分泌增加,血漿Ang II 水平升高[16],Ang II 通過直接收縮血管和間接引起鈉水潴留等作用而導(dǎo)致血壓升高。然而,青葙子作用后,青葙子組的Ang II 水平與對(duì)照組相比,無顯著差異,這表明青葙子對(duì)腎血管性高血壓大鼠的Ang II水平無明顯影響。

        本次實(shí)驗(yàn)是根據(jù)大鼠建模后最后一次(高血壓形成期第4周)測(cè)定的SBP尾進(jìn)行高血壓大鼠成功模型篩選和分組的,SBP尾也是最后觀察青葙子療效的一個(gè)重要指標(biāo),因?yàn)镾BP尾數(shù)據(jù)比其他各指標(biāo)數(shù)據(jù)更加齊全。雖然頸動(dòng)脈壓和Ang II水平的測(cè)定受內(nèi)、外界因素影響更小,但取樣過程中有部分大鼠死亡,對(duì)照組只測(cè)到2只大鼠的頸動(dòng)脈壓、3只大鼠的Ang II水平,實(shí)驗(yàn)組測(cè)到9只大鼠的頸動(dòng)脈壓和Ang II水平,導(dǎo)致樣本數(shù)更少,且頸動(dòng)脈壓和Ang II水平只在取樣時(shí)測(cè)過一次,這也從一定程度上減少了本實(shí)驗(yàn)的說服力。限于課題的經(jīng)費(fèi)不足,本實(shí)驗(yàn)動(dòng)物量較少,只設(shè)計(jì)了一個(gè)空白對(duì)照組,沒有剔除部分應(yīng)激反應(yīng)很厲害的大鼠,且沒有進(jìn)行半數(shù)有效量和半數(shù)致死量實(shí)驗(yàn)來確定青葙子的劑量,只是將人用有效劑量按公斤體重折算為動(dòng)物有效劑量。以上因素都有可能增加本次實(shí)驗(yàn)的結(jié)果為假陰性的可能性。因此,要得出更具說服力的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,有待開展規(guī)模更大、對(duì)照更加完整、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)更加周全的實(shí)驗(yàn)。

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