陳民 石曉娟 李莉

2型糖尿病代謝紊亂可導致全身多系統(tǒng)病變，其中骨骼系統(tǒng)的常見改變包括骨量減少、骨質(zhì)疏松，這些常導致骨折風險率增加、骨折愈合障礙等。噻唑烷二酮類藥物(TZDs)是一類新型的增加胰島素敏感性藥物，目前應用的是第二代，主要有羅格列酮和吡格列酮。TZDs是作為過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的激動劑應用于2型糖尿病的臨床治療［1］。TZDs不僅能有效地保護胰島B細胞功能，改善血糖，還具有心血管保護作用，可很好地改善胰島素抵抗綜合征的許多異常狀況。TZDs在臨床使用過程中可能誘發(fā)2型糖尿病患者水腫和心力衰竭等情況，對骨代謝也產(chǎn)生一定的影響，這些促使人們不斷深化對這類藥物的研究。本研究采用羅格列酮治療2型糖尿病，觀察患者骨密度(BMD)的改變，探討羅格列酮對2型糖尿病患者骨密度的影響。

1 資料與方法

1．1 一般資料 2007年1月至2008年1月來本院就診的2型糖尿病患者86例，所有患者符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標準，并隨機分為兩組。對照組40例，實驗組46例。對照組男 22例，女 18例，年齡(55．2±9．8)歲，體重指數(shù)(25．7 ±3．1)Kg/m2，病程(4．1 ±2．5)年，以前服用格列本脲19例、服用二甲雙胍21例；實驗組男20例，女26例，年齡(53．8 ± 10．7)歲，體重指數(shù)(25．2 ±3．4)kg/m2，病程(4．3 ±2．8)年，以前服用磺酰脲類25例、服用二甲雙胍21例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)，具有可比性。所有患者一個月內(nèi)無感染，均排除其他內(nèi)分泌疾病及影響骨代謝的疾病，無心、肝、腎疾病，無糖尿病急性合并癥，腎功能正常，半年內(nèi)未服用過肝素、阿司匹林、糖皮質(zhì)激素等影響骨密度的藥物。

1．2 治療方法 對照組單純服用二甲雙胍或格列本脲控制血糖；實驗組服用二甲雙胍或格列本脲的基礎上加用羅格列酮4 mg/d，兩組均不采用抗骨質(zhì)疏松藥物，觀察48周。

1．3 觀察項目 測量受檢者的身高和體重，計算體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2)。用骨密度儀測定左股骨頸、大轉(zhuǎn)子、wald’s三角、第3腰椎(后前位)骨密度，以g/cm2表示。

2 結(jié)果

兩組治療前后不同部位骨密度的參數(shù)比較，兩組治療前骨密度比較差異無統(tǒng)計學意義。治療48周后，實驗組第三腰椎、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子、walds三角骨密度顯著下降，與治療前比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)，對照組各部位骨密度治療前后無明顯變化，治療后實驗組骨密度較對照組顯著減低，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)，見表1。

表1 兩組不同部位治療前后BMD參數(shù)的比較( ± s，g/cm2)

表1 兩組不同部位治療前后BMD參數(shù)的比較( ± s，g/cm2)

images/BZ_149_235_2478_2239_2528.png對照組0.82±0.21 0.62±0.13 0.61±0.15 0.64±0.19 40 0周 0.91±0.07 0.70±0.09 0.68±0.08 0.73±0.08 48周 0.81±0.15 0.68±0.12 0.65±0.11 0.71±0.17實驗組 46 0周 0.92±0.11 0.69±0.09 0.67±0.07 0.72±0.09 48周

3 討論

糖尿病轉(zhuǎn)歸進展試驗(ADOPT)結(jié)果顯示，與二甲雙胍和格列本脲相比，羅格列酮顯著升高了女性患者下肢遠端和足部骨折的發(fā)生率［2］。隨后，羅格列酮心血管預后評價及糖尿病血糖調(diào)節(jié)研究(RECORD)亦顯示，羅格列酮增加女性患者骨折風險達82%［3］。

本研究通過48周的觀察，證實長期使用羅格列酮治療可增加靶組織、器官胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，從而減輕胰島β細胞負擔，最終改善胰島β細胞功能，延緩2型糖尿病的進展。羅格列酮對上述胰島素敏感組織內(nèi)PPARγ的過度激活也會產(chǎn)生一定的副作用。本研究實驗組各個檢測部位骨密度明顯降低，羅格列酮對骨骼總體的作用表現(xiàn)為加速骨丟失。骨髓腔內(nèi)激活的PPAR可γ促進骨髓間充質(zhì)干細胞(MSCs)向脂肪細胞分化。骨髓MSCs具有自我更新、增殖和多向分化潛能的特征，在不同的環(huán)境和刺激因子作用下可分化為成骨細胞、軟骨細胞、神經(jīng)細胞及脂肪細胞等［4］。骨髓MSCs成骨分化與成脂分化方向?qū)切纬捎兄匾挠绊?，這兩種分化方向具有可逆性，在不同的條件下具有極大的可塑性。所以控制PPARγ的活化，可以控制骨髓MSCs向脂肪細胞分化、促進其向成骨細胞分化，促進新骨形成［5］，為預防骨量減少提供新的靶點。PPARγ不僅對骨髓MSCs在脂肪形成中起作用，在骨形成中也發(fā)揮作用。穩(wěn)定轉(zhuǎn)染PPARγ的MSCs其核心結(jié)合因子a1、I型膠原蛋白、骨鈣素的合成受抑制。上述表明：PPARγ可通過直接和間接兩種途徑減少骨髓MSCs的成骨分化，可導致骨髓脂肪細胞增加，降低骨鈣素水平及骨量，減少骨密度。Soroceanu等［6］研究還發(fā)現(xiàn)羅格列酮具有通過促進成骨細胞或骨細胞凋亡導致骨密度降低的功能。

l型糖尿病患者骨密度降低已得到公認，但對2型糖尿病患者骨密度的變化目前尚存爭議［7，8］。2型糖尿病患者體內(nèi)代謝紊亂存在著對骨代謝截然相反的影響，高胰島素血癥對2型糖尿病患者的骨丟失有防護作用，能促進骨細胞合成［9］；與此相反，由高血糖引起的尿鈣增加和成骨細胞功能下降可導致骨組織丟失。本研究對照組2型糖尿病患者治療前后骨密度沒有明顯變化，實驗組使用羅格列酮治療48周后，患者骨密度減低，表明2型糖尿病治療過程中使用使用羅格列酮改善病情會加重骨組織的骨量丟失，加速骨質(zhì)疏松的發(fā)展。提示在使用這類藥物治療在治療2型糖尿病患者特別是老年患者時需要特別重視其骨質(zhì)疏松的發(fā)生及預防。考慮到TZDs類藥物使患者骨折的風險性增加，對于50歲以上的尤其是絕經(jīng)后的女性患者，評估其自身骨折風險是十分重要的。如果其本身骨折風險較高，最好采用其他降糖治療方法。如果確實需要使用TZDs類藥物進行治療，則建議同時進行骨質(zhì)疏松的治療。本研究實驗組各個檢測部位骨密度明顯降低，羅格列酮對骨骼總體的作用表現(xiàn)為加速骨丟失。本研究屬于回顧性的臨床研究且臨床樣本量有限，故研究結(jié)果有待于進一步研究證實。

［1］ Hauner H．The mode of action of thiazodinediones．Diabetes/Metaboliamm Research＆Reviews，2002，18(Suppl 2)：SlO-15．

［2］ Kahn SE，Haffner SM，Heise MA，et al．Glycemic durability of rosiglitazone，metformin，or Glyburide monotherapy．N Engl J Med，2006，355：2427-2443．

［3］ Home PD，Pocock SJ，Beck-Nielsen H，et al．Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes(RECORD)：A multicentre，randomised，open-label trial．Lancet，2009，DOI：10.1016/S0140-6736(09)60953-3.

［4］ Pittenger MF，Mackay AM，Beck SC，et al．Mutilineage potentitial of adult human mesenchymalstem cells．Science，1999，284(5411)：143-147．

［5］ Lecka-Czernik B，Gubrij I，Moerman EJ，et al．Inhibition of Osf2/Cbfal expression and terminal osteoblast differentiation by PPAR-gamma2．J Cell Biochem，1999，74：357-371．

［6］ Soroceanu MA，Miao D，Bai XY，et al．Rosiglitazone impacts negatively on bone by promoting osteoblast/osteocyte apoptosis．J Endocrinol，2004，183(1)：203-216．

［7］ Rzonca SO，Suva LJ，Caddy D，et al．Bone is a target for the antidiabetic compound rosiglitazone．Endocrinology，2004，145(1)：401-406．

［8］ Torvig L，Mosekilde LI，Justesen J，et al．Troglitazone treatment increase bone marrow adipose tissue volume but does not affect trabecular bone volume in mice．Caleif Tissue Int，2001，69(1)：46-50．

［9］ 侯建明，李建衛(wèi)，林慶明，等．2型糖尿病合并外周血管病變患者的骨密度變化．中國醫(yī)師雜志．2006，29(11)：46-48．