邱杰山 胡作祥 沈水娟 李青華 王時(shí)敏

類固醇糖尿病患者53例臨床特點(diǎn)分析

邱杰山 胡作祥 沈水娟 李青華 王時(shí)敏

目的觀察類固醇糖尿病(SDM)患者的一般臨床表現(xiàn)、血糖波動(dòng)特點(diǎn)及血清胰島素(INS)及C肽釋放特點(diǎn)，探討SDM的發(fā)病機(jī)制，以期有助于對(duì)SDM的早期診斷及合理治療。方法服用糖皮質(zhì)激素(GC)治療的患者53例，收集患者的一般臨床資料，并行INS及C肽釋放試驗(yàn)，與正常對(duì)照組進(jìn)行比較。結(jié)果年齡、陽性家族史等是GC誘發(fā)SDM的高危因素。尿糖、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)的測(cè)定有助于對(duì)SDM的早期診斷。SDM患者全天血糖波動(dòng)呈現(xiàn)下午至睡前血糖較高而早晨及空腹血糖僅輕度升高的特點(diǎn)。SDM組患者30min及60min血清INS及C肽均較正常對(duì)照組低(P＜0．01)，提示SDM患者體內(nèi)INS存在相對(duì)或絕對(duì)不足。SDM患者血清INS及C肽的達(dá)峰時(shí)間較正常對(duì)照組明顯延遲(P＜0．01)，且SDM患者180min血清INS及C肽水平均未恢復(fù)至空腹水平(P＜0．05)，提示SDM患者存在胰島β細(xì)胞分泌功能異常和胰島素抵抗(IR)。結(jié)論需提高對(duì)SDM早期診斷的警惕性，INS相對(duì)或絕對(duì)不足、胰島β細(xì)胞分泌功能異常和IR是SDM發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制。

類固醇糖尿病胰島素C肽臨床特點(diǎn)

資料與方法

1．臨床資料:收集筆者所在科室2006年6月～2011年4月住院經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查診斷的SDM患者共53例，其中男性28例(52．83%)，女性25例(47．17%)，平均年齡54．12 ±16．63歲。原發(fā)病構(gòu)成譜:腎病綜合征11例(20．75%)，慢性腎小球腎炎10例(18．87%)，狼瘡性腎炎13例(24．53%)，紫癜性腎炎5例(9．43%)，移植腎抗排異5例(9．43%)，系統(tǒng)性小血管炎3例(5．66%)，間質(zhì)性腎炎2例(3．77%)，痛風(fēng)2例(3．77%)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2例(3．77%)，所有病例在應(yīng)用GC前均無糖耐量異常，在使用GC治療期間出現(xiàn)血糖升高，達(dá)到1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。以45例健康體檢者作為對(duì)照組。

2．方法:收集所有患者的一般臨床資料如年齡、家族史等。收集患者晨尿行尿常規(guī)。在未使用口服降糖藥及INS之前行全天8次血糖監(jiān)測(cè)，血糖監(jiān)測(cè)使用Accu－check performa卓越型血糖儀及卓越金銳血糖試紙(羅氏診斷產(chǎn)品上海有限公司)。并行INS及C肽釋放試驗(yàn)，INS、C肽監(jiān)測(cè)使用天津德普生物技術(shù)有限公司試劑，儀器為FJ－2008PS放射免疫計(jì)數(shù)器。收集血糖監(jiān)測(cè)、INS及C肽釋放試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

3．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:應(yīng)用SPSS 16．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析法，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1．患者一般情況分析:本研究中53例SDM患者中年齡最小的僅8歲，最大79歲，平均年齡54．12± 16．63歲，其中40歲以上占79．2%，其中有糖尿病陽性家族史者11例(20．8%)，提示年齡、陽性家族史等是GC誘發(fā)SDM的高危因素?；颊咧心蛱顷栃哉?3例(81．1%)，首次發(fā)現(xiàn)血糖偏高時(shí)測(cè)定的HbA1c值偏高，平均為8．08±1．83，臨床表現(xiàn)為口干、多飲、多尿者6例(11．32%)，提示尿糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)的測(cè)定有助于對(duì)SDM的早期診斷。

2．53例SDM患者全天血糖波動(dòng)特點(diǎn):SDM患者全天8次血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果(mmol/L)如下:02:00時(shí)早餐前30min、早餐后2h、中餐前30min、中餐后2h、晚餐前30min、晚餐后2h、21:00時(shí)的血糖值分別為11.19±4．68、9．67±5．01、14．33±5．14、13．22± 5.87、16．52±6．06、15．15±6．98、15．70±5．76、1 4.75±5.42mmol/L。由圖1可見SDM患者餐后血糖均明顯偏高，其中以中餐后2h為高峰，達(dá)16．52± 6．06mmol/L，晚餐后至21:00血糖均處于較高狀態(tài)，而臨晨血糖偏低，早餐前血糖平均值為9．67± 5.01mmol/L。

圖1 SDM患者全天血糖波動(dòng)線圖

3．SDM患者血清INS、C肽釋放特點(diǎn)分析:SDM組及正常對(duì)照組INS、C肽釋放試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果見表1，從表1可見:0min時(shí)兩組患者血清INS及C肽值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而30min及60min時(shí)SDM組患者的血清INS及C肽均較正常對(duì)照組低(P＜0．01)，提示SDM患者體內(nèi)INS存在相對(duì)或絕對(duì)不足。正常對(duì)照組血清INS的達(dá)峰時(shí)間為46．15±15．57min，C肽為48．46±15．19min;SDM組血清INS的達(dá)峰時(shí)間為101．54±43．37min，C肽為129．23±33．29min，二者比較P＜0．01，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示SDM組患者血清INS及C肽達(dá)峰時(shí)間明顯延遲。正常對(duì)照組空腹與180min血清INS及C肽值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而SDM組180min血清INS及C肽值未恢復(fù)至空腹的基本水平，二者P＜0．05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示SDM患者存在胰島β細(xì)胞分泌功能異常和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)(表2)。

表1 SDM組與正常對(duì)照組血清INS、C肽測(cè)定結(jié)果

表2 空腹與180min血清INS、C肽值比較

討論

GC因其多種生物學(xué)作用被廣泛用于臨床多種疾病的短程或長(zhǎng)程治療。在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，也不可避免地引發(fā)一系列不良反應(yīng)，血糖異常便是其中常見的情況之一［4］。SDM在世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷及分型中屬于特殊類型糖尿病范疇，在GC治療過程中其發(fā)生率約10%～40%［5］。GC誘導(dǎo)SDM的機(jī)制目前認(rèn)為有以下幾個(gè)方面:①促進(jìn)肝糖原異生。一方面GC促進(jìn)氨基酸、脂肪酸和甘油三酯的釋放，使得糖異生的底物增多，葡萄糖利用受到抑制;另一方面GC能增強(qiáng)糖異生過程的限速酶——烯醇化酶的表達(dá)，加速糖異生［6］;②抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用。研究顯示，GC不僅抑制INS與其受體的結(jié)合，更會(huì)降低外周組織對(duì)糖的攝取和利用［7］;③GC的異常升高增強(qiáng)了生長(zhǎng)激素、腎上腺素、胰高血糖素等其他升糖激素的作用［8～10］;④GC除了有誘導(dǎo)IR的作用外，近年來的研究更進(jìn)一步揭示了其對(duì)胰島功能還很可能有損害作用，大量的GC可以抑制葡萄糖刺激后的血清INS釋放［11］。

SDM的發(fā)生與許多險(xiǎn)因素相關(guān)。年齡是其高危因素之一，既往的觀察認(rèn)為年齡＞40歲以上者服用GC出現(xiàn)SDM比較多見，本研究涉及的患者中年齡最小的僅8歲，最大79歲，平均年齡54．12±16．63歲，其中40歲以上占79．2%，與既往的臨床觀察相符合［12］。此外有糖尿病家族史者易發(fā)，Donihi等［5］回顧性分析了50例SDM患者家族史，發(fā)現(xiàn)其中有陽性家族史者12名，占24%，本研究中，53例患者中陽性家族史者11例，占20．8%。此外，GC減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，故SDM患者腎糖閾降低，尿糖量與血糖量不成正比，尿糖量明顯高于血糖量，本研究中有43例患者尿糖陽性，占81．1%，提示在臨床工作中注意觀察尿糖變化情況可能有助于對(duì)SDM的早期診斷。HbA1c可以反映患者近2～3個(gè)月的血糖控制情況，本研究中SDM組患者的平均HbA1c偏高，達(dá)8．08±1．83，說明目前臨床醫(yī)師對(duì)SDM的早期診斷意識(shí)還較缺乏，對(duì)SDM的診斷存在滯后性。服用GC后可促進(jìn)胃酸分泌，故患者常出現(xiàn)食欲亢進(jìn)等表現(xiàn)，但在臨床工作中易于將患者的多食誤認(rèn)為是服用GC的原因，而導(dǎo)致SDM的漏診，本組觀察對(duì)象中，雖然只有6例(11．32%)的患者有明顯的多飲、多食、多尿癥狀，但是也應(yīng)該引起臨床工作者的足夠重視。

關(guān)于GC誘導(dǎo)SDM發(fā)生的時(shí)間既往各家報(bào)道大不相同，蕭建中等［13］觀察132例使用超大劑量GC治療的急性呼吸系統(tǒng)綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)患者，發(fā)現(xiàn)GC誘發(fā)SDM的平均天數(shù)為17．5天，最短為7．7天。而也有學(xué)者統(tǒng)計(jì)GC誘導(dǎo)SDM發(fā)生的平均時(shí)間為6周左右［14］。本實(shí)驗(yàn)中服用中效類GC如醋酸潑尼松片、醋酸潑尼松龍片、甲潑尼松龍片的患者40例(75．47%)，長(zhǎng)效GC如地塞米松的患者13例(24．53%)，GC誘導(dǎo)SDM發(fā)生的最長(zhǎng)時(shí)間為25個(gè)月，最短0．5個(gè)月，平均11．67 ±9．90個(gè)月，較文獻(xiàn)報(bào)道的誘導(dǎo)期長(zhǎng)，考慮可能與種族差異及患者使用GC的方法及劑量所造成的差異相關(guān)。此外，本研究中，53例患者在首次發(fā)現(xiàn)血糖偏高時(shí)測(cè)定的HbA1c值偏高，平均8．08±1．83，提示了SDM診斷的滯后，這也是造成上述差異的一個(gè)很重要原因。

雖然SDM的發(fā)病過程與2型糖尿病有很多相似之處，但其在臨床表現(xiàn)上有其獨(dú)特性［15］。一般來講，口服GC多為中效制劑，其半衰期為12～36h，因此，SDM患者的血糖波動(dòng)表現(xiàn)在餐后，特別是下午至睡前血糖較高而早晨及空腹血糖僅輕度升高的特點(diǎn)。本項(xiàng)研究對(duì)SDM患者血糖波動(dòng)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示患者餐后血糖均明顯偏高，其中以中餐后2h為高峰，達(dá)16．52±6．06mmol/L，晚餐后至21:00血糖均處于較高狀態(tài)，由此提示SDM的早期診斷要關(guān)注餐后血糖，尤其是中餐及晚餐后。SDM患者獨(dú)特的血糖波動(dòng)特點(diǎn)，提示在臨床工作中應(yīng)根據(jù)此類患者的具體情況作相應(yīng)的藥物調(diào)整。

INS及C肽釋放試驗(yàn)對(duì)糖尿病人的診斷及評(píng)價(jià)糖尿病人胰島β細(xì)胞功能都有重要的意義。為了探討SDM的發(fā)病機(jī)制，更好地指導(dǎo)臨床用藥，我們對(duì)SDM患者進(jìn)行了INS及C肽釋放試驗(yàn)，并與正常對(duì)照組進(jìn)行比較。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，SDM組患者30min及60min血清INS及C肽均較正常對(duì)照組低，表明SDM患者INS分泌曲線呈現(xiàn)低平狀態(tài)，提示SDM患者體內(nèi)INS存在相對(duì)或絕對(duì)不足。對(duì)兩組患者血清INS及C肽釋放達(dá)峰時(shí)間的比較顯示，SDM患者血清INS及C肽的達(dá)峰時(shí)間較正常對(duì)照組明顯延遲，且SDM患者180min血清INS及C肽水平均未恢復(fù)至空腹水平，提示SDM患者存在胰島β細(xì)胞分泌功能異常和IR。因此在臨床治療SDM時(shí)應(yīng)根據(jù)不同患者的不同特點(diǎn)，適當(dāng)?shù)剡x用INS及胰島素增敏劑，此外適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)SDM患者也是適合的。

SDM是GC治療過程中易于出現(xiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)病隱匿，多數(shù)患者無明顯或特異的臨床表現(xiàn)，易于漏診而造成不良后果，延誤患者病情，對(duì)服用GC患者應(yīng)重視其家族史、年齡、治療療程等因素。定期檢測(cè)血糖、HbA1c及尿糖等指標(biāo)將更加有助于SDM的早期診斷。另外，胰島β細(xì)胞分泌功能異常、IR及體內(nèi)INS相對(duì)或絕對(duì)不足等諸多因素均參與了SDM的發(fā)生及發(fā)展。雖然本研究所觀察的對(duì)象樣本量有限，但也對(duì)SDM患者一般臨床表現(xiàn)、體內(nèi)INS及C肽變化情況等方面做了一些有益的探索。期待有更大樣本的關(guān)于SDM診治的循證醫(yī)學(xué)的研究，以期為SDM的預(yù)防、早期診斷及治療作出更大的貢獻(xiàn)。

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(收稿:2011－08－22)

(修回:2011－09－14)

A Clinical Analysis of 53 Patients with Steroid Diabetes Mellitus．

Qiu Jieshan，Hu Zuoxiang，Shen Shuijuan，Li Qinghua，Wang Shimin．Department of Nephrology，Shaoxing People's Hospital，Zhejiang 312000，China

ObjectiveTo investigate the characteristics of clinical manifestations，blood glucose fluctuations，insulin(INS)release and C－peptide release of the patients with steroid diabetes mellitus(SDM)，in order to contribute to the early diagnosis and treatment of SDM．MethodsInformation of total 53 patients with chronic kidney disease(CKD)who took glucocorticoid(GC)treatment were collected．The INS and C peptide release tests were done．ResultsAge and positive family history were the high risk factors inducing the development of SDM in patients who took the GC treatment．The positive expression of urine glucose and elevated glycosylated hemoglobin A1c(HbA1c)were helpful for the early diagnosis of SDM．Blood glucose elevated significantly during the period from post－lunch to bedtime but morning and fasting blood glucose only mildly elevated were the characteristics in patients with SDM．In the group of SDM，INS and C peptide were lower than the normal control group in 30min and 60min(P＜0．01)，suggesting that there was a considerable or absolute insulin deficiency．In patients with SDM，the peak time of INS and C peptide was significantly delayed(P＜0．01)，the levels of INS and C peptide could not restore to the levels of empty stomach(P＜0．05)，suggesting that there was a dysfunction of β－cell and insulin resistance．ConclusionThe vigilance of early diagnosis of SDM should be improved．Relative or absolute deficiency of insulin，islet βcell secretary dysfunction and insulin resistance were important mechanisms in the development of SDM．

Steroid diabetes mellitus;Insulin;C peptide;Clinical features

類固醇糖尿病(steroid－induced diabetes mellitus，SDM)是指由于內(nèi)源性或外源性糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)過多而導(dǎo)致的一種糖代謝紊亂，屬于繼發(fā)性糖尿病范疇［1］。GC是所有藥物中對(duì)糖代謝影響最大的藥物，其以超生理劑量的形式在減輕炎性反應(yīng)、減少滲出、抗過敏、抗毒素、免疫抑制等方面發(fā)揮了重要的作用。但是，GC的藥理特性恰是一把“雙刃劍”，在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，也可能產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，SDM則是其中較為常見的一種［2］。免疫抑制治療是多種慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的基本治療方案，近年來，隨著CKD患者數(shù)量的增加及GC在CKD患者中的廣泛應(yīng)用，SDM已成為腎臟病科較為常見的一種疾?。?］。本文旨在探討SDM患者較為特異的臨床表現(xiàn)、血糖波動(dòng)特點(diǎn)及其血清胰島素(insuline，INS)及C肽釋放特點(diǎn)，以期能對(duì)SDM的臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制做進(jìn)一步有益的探索，更好地指導(dǎo)臨床對(duì)SDM的早期診斷及合理用藥。

312000浙江省紹興市人民醫(yī)院腎內(nèi)科