莊麗梅，姜 鶴 ，侯云雷，王麗杰，金英學(xué)

(哈爾濱師范大學(xué))

0 引言

環(huán)肽化合物由于兩個(gè)端基得到保護(hù)，增強(qiáng)了抗酶降解能力，提高了生物利用度.同時(shí)，因?yàn)榄h(huán)肽構(gòu)象限定，能更好地與受體結(jié)合，所以增強(qiáng)了生物活性.環(huán)肽廣泛分布在植物、海洋生物、微生物和少部分動(dòng)物體中，但含量極少，而且分離困難.因此環(huán)肽的合成成為肽化學(xué)領(lǐng)域當(dāng)前要解決的首要問題.文獻(xiàn)報(bào)道用光誘導(dǎo)單電子轉(zhuǎn)移(Single Electron Transfer簡(jiǎn)稱 SET)環(huán)化反應(yīng)合成冠醚方法［1-4］，筆者用此方法合成了異吲哚酮并環(huán)芐基甘氨酸二肽，一直到異吲哚酮并環(huán)芐基甘氨酸五肽［5-9］.該文在前期工作基礎(chǔ)上合成了異吲哚酮并環(huán)芐基甘氨酸六肽到環(huán)七肽.同時(shí)合成了氨基酸氮上有自由氫的環(huán)甘氨酸二肽和三肽.合成路線如圖1所示.以相應(yīng)的氨基酸為起始原料，經(jīng)過氨基酸縮合反應(yīng)得到氨基酸肽鏈(1a，1b)，再與N-鄰苯二甲酰甘氨酰氯縮合得到N-(末端三甲基硅甘氨酸肽鏈)鄰苯二甲酰亞胺(2a，2b)，在甲醇中進(jìn)行光反應(yīng)最終得到異吲哚酮并環(huán)芐基甘氨酸肽(3a，3b).

1 實(shí)驗(yàn)部分

Varian-400型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))(美國(guó) 瓦里安公司);Hitachi VG-7070型質(zhì)譜儀(日本日立公司);450 W中壓汞燈做反應(yīng)光源(德國(guó)賀利氏公司);2-乙氧基-1-乙氧碳?；?1，2-二氫喹啉(簡(jiǎn)稱 EEDQ)、N-t-Boc-芐基甘氨酸、芐基甘氨酸均購(gòu)自Aldrich公司，其它試劑由國(guó)藥集團(tuán)提供;所有反應(yīng)均在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行;所有有機(jī)溶劑均經(jīng)干燥純化.

圖1 光反應(yīng)物3的合成

1.2 N-(末端三甲基硅甘氨酸肽鏈)鄰苯二甲酰亞胺(2a，2b)的合成

將末端三甲基硅甘氨酸肽鏈1(7.5 mmol)溶于100 mL干燥的二氯甲烷中，分別加入三乙胺(3.9 mL，22.5 mmol)，邊攪拌邊分別加入 N-鄰苯二甲酰甘氨酰氯(1.68 g，7.5 mmol)，室溫?cái)嚢? h，減壓蒸餾除去二氯甲烷，殘余物分別用硅膠柱層析(洗脫劑:V乙酸乙酯/V正己烷=2∶1)，分離得純的產(chǎn)物2a，2b.

2a 產(chǎn)率 80%.1H NMR(CDCl3)δ:0.03(s，9H，SiMe3)，2.91(s，2H，CH2SiMe3)，4.10(s，2H，CH2CON(CH2Ph)CH2SiMe3)，4.40(s，2H，CON(CO)CH2)，4.43(S，2H，CH2Ph);13C NMR(CDCl3)δ:-1.2，38.6，40.2，41.1，52.0，123.2，126.1，127.3，127.4，128.9，131.8，134.0，135.1，165.8，166.6，167.6;FAB-MSm/z437.26(M+).

2b 產(chǎn)率80%.1H NMR(CDCl3)δ:0.02(s，9H，SiMe3)，2.89(s，2H，CH2SiMe3)，4.02(s，2H，CH2CON(CH2Ph)CH2SiMe3)，4.23(s，2H，CH2CONHCH2CON(CH2Ph)CH2SiMe3)，4.32(s，2H，CON(CO)CH2)，4.44(S，2H，CH2Ph);13C NMR(CDCl3)δ:-1.2，38.4，39.9，41.1，41.3，52.1，123.2，126.3，127.2，127.4，128.6，132.3，134.0，135.2，165.6，166.5，166.7，167.6;MS(FAB)m/z494.18(M+)

1.3 異吲哚酮并環(huán)肽(3a，3b)的合成

將化合物3(0.5 mmol)溶解在150 mL甲醇中，置于光反應(yīng)器內(nèi)，通入氮?dú)饬?0 min，徹底驅(qū)除反應(yīng)體系內(nèi)的空氣，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下分別用波長(zhǎng)290 nm紫外光照射1 h，反應(yīng)物100% 轉(zhuǎn)化.撤掉光源，濃縮反應(yīng)液，殘余物用50 mL二氯甲烷稀釋，加入30 mL 15% 的氯化鈉溶液分層，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、濃縮，殘余物分別用硅膠柱層析分離提純(洗脫劑:V乙酸乙酯/V正己烷=2∶1)得目標(biāo)產(chǎn)物 3a，3b.

3a無色油狀物，產(chǎn)率45%;1H NMR(CDCl3)δ:3.27(d，J=12.4 Hz，1H，C(OH)CH)，4.01(d，J=12.4 Hz，1H，C(OH)CH)，4.55(s，2H，NCH2CO)，4.65(s，2H，CH2Ph)，7.12 ～7.78(m，9H，Ar);13C NMR(CDCl3)δ:41.0，51.1，54.1，83.5，123.1，126.1，127.4，127.5，128.1，128.2，129.6，131.4，134.5，135.8，162.5，163.1;FAB-MSm/z366.1(M++1).

3b無色油狀物，產(chǎn)率 38%;1HNMR(CDCl3)δ:3.43(d，J=12.7 Hz，1H，C(OH)CH)，4.11(d ，J=12.7 Hz，1H，C(OH)CH)，4.35(s，2H，NCH2CONHCH2)，4.38(s，2H，NCH2CO)，4.59(s，2H，CH2Ph)，7.12 ～7.78(m，9H，Ar);13C NMR(CDCl3)δ:41.0，51.1，51.3，53.6，83.6，123.3，126.0，127.4，127.6，127.7，128.2，130.2，131.1，135.0，135.8，162.3，162.5，163.1;MS(FAB)m/z422.2(M++1).

2 結(jié)果與討論

2.1 N-(末端三甲基硅甘氨酸肽鏈)鄰苯二甲酰亞胺(2a，2b)的合成

以市售的氨基酸為起始原料，按文獻(xiàn)［7］方法制備N-(末端三甲基硅甘氨酸肽鏈)鄰苯二甲酰亞胺(2a，2b).一般方法如下:將末端三甲基硅甘氨酸溶于適量的干燥的四氫呋喃中，加入等摩爾的EEDQ，加入等摩爾的Boc-甘氨酸，回流12 h，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去四氫呋喃，加入適量的水，用適量的乙酸乙酯萃取，合并、濃縮有機(jī)層，殘余物溶于適量的二氯甲烷中，滴入適量的三氟乙酸，室溫?cái)嚢? h，用飽和碳酸鈉溶液中和至中性，用適量乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到末端三甲基硅甘氨酸肽鏈1a.類似地重復(fù)上述過程得到目標(biāo)甘氨酸肽鏈1b.末端三甲基硅甘氨酸肽鏈(1a，1b)在干燥的二氯甲烷中，三乙胺存在下與N-鄰苯二甲酰甘氨酰氯縮合，室溫?cái)嚢? h，減壓蒸餾除去二氯甲烷，殘余物用硅膠柱層析(洗脫劑:V乙酸乙酯/V正己烷=2∶1)分離得純的產(chǎn)物2a，2b.

2.2 光誘導(dǎo)單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)機(jī)理

N-(末端三甲基硅芐基甘氨酸肽鏈)鄰苯二甲酰亞胺是分子內(nèi)給受電子體系，鄰苯二甲酰亞胺基為電子受體(A)，羰基為受體的發(fā)色基團(tuán)，甘氨酸肽鏈為電子給體(D).電子受體A光致激發(fā)，激發(fā)態(tài)A*與基態(tài)D構(gòu)成激基締合物［A*-D］，A*的HOMO軌道上的一個(gè)電子躍遷到LUMO軌道，HOMO軌道變成 SOMO，LUMO軌道變成SOMO＇.基態(tài)D的HOMO軌道上一個(gè)電子轉(zhuǎn)移到激發(fā)態(tài)A*的SOMO軌道上，形成分子內(nèi)雙離子自由基對(duì)［A-·-D+·］.圖 2中ⅠPD為電子給體D的電離勢(shì)，EAA*為電子受體A激發(fā)態(tài)A*的親和勢(shì)，E(D·+/D)為基態(tài)D的氧化電位，E(A·-/A*)為激發(fā)態(tài)A*的還原電位.激發(fā)態(tài)A*與基態(tài)D發(fā)生自發(fā)的電子轉(zhuǎn)移必須使自由能變化 ΔG=ⅠPD-EAA*＜ 0，因此 ΔG=E(D·+/D)-E(A·-/A*)＜ 0.酰胺氮原子為電子給體時(shí)，氧化電位E(D·+/D)=V，鄰苯二甲酰亞胺激發(fā)態(tài)為電子受體時(shí)，還原電位E(A·-/A*)=1.6V，E(D·+/D)-E(A·-/A*)＜0，N-(末端三甲基硅甘氨酸肽鏈)鄰苯二甲酰亞胺能夠在光誘導(dǎo)下能夠自發(fā)地發(fā)生電子轉(zhuǎn)移的氧化還原反應(yīng)，生成分子內(nèi)雙離子自由基，自由基發(fā)生化學(xué)反應(yīng)(CR).

圖2 A*與D的氧化還原反應(yīng)中與電子轉(zhuǎn)移有關(guān)能級(jí)及電子轉(zhuǎn)移示意

2.3 N-(末端三甲基硅甘氨酸肽鏈)鄰苯二甲酰亞胺的光反應(yīng)

如圖3所示，由鄰苯二甲酰亞胺和甘氨酸肽鏈構(gòu)成的分子內(nèi)給受電子體系N-(末端三甲基硅甘氨酸肽鏈)鄰苯二甲酰亞胺(1～3)受光照射，受體發(fā)色團(tuán)光致激發(fā)態(tài)與相鄰的基態(tài)給電子雜原子氮發(fā)生首次單電子電子轉(zhuǎn)移(SET)，生成雙離子自由基(4)，電荷在肽鏈上沿著化學(xué)鍵傳遞(ISET)，形成共振雜化體［4-6］，鏈上末端離去基團(tuán)-SiMe+3離去，形成分子內(nèi)端位雙自由基7，雙端位自由基7分子內(nèi)迅速偶合生成帶-OS-iMe3機(jī)的異吲哚酮并環(huán)芐基甘氨酸肽(8).在甲醇溶劑(質(zhì)子性溶劑)中SiMe3基團(tuán)與質(zhì)子置換形成帶羥基的異吲哚酮并環(huán)芐基甘氨酸肽(3).

圖3 光反應(yīng)歷程

3 結(jié)束語

以甘氨酸為起始原料，合成了2個(gè)新的光反應(yīng)物，即N-(末端三甲基硅甘氨酸肽鏈)鄰苯二甲酰亞胺，在甲醇溶劑中進(jìn)行了光反應(yīng)得到了2個(gè)新型的異吲哚酮并環(huán)芐基甘氨酸肽.雖然產(chǎn)率一般，卻給我們指出了一種合成特殊結(jié)構(gòu)環(huán)肽化合物的方法.

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