徐小明 張巖 徐自強 鄭少玲 楊亦榮 夏鵬

隨著免疫抑制劑的不斷發(fā)展，腎移植受者長期帶腎存活率明顯提高。而由于長期使用免疫抑制劑、供受者年齡增長等原因，受者術(shù)后腫瘤發(fā)生也明顯增多。為總結(jié)腎移植術(shù)后并發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生情況、治療措施及效果，我們回顧性分析溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院腎移植中心1983—2011年間1400例腎移植受者中發(fā)生惡性腫瘤患者的臨床資料，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

1400例腎移植受者發(fā)生惡性腫瘤34例(2.43%)，男性23例，女性11例，移植時平均年齡(45±11)歲(27～67)歲。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎10例、馬兜鈴酸腎病14例(腎移植術(shù)后發(fā)生腫瘤全部為尿路移行細胞癌)、高血壓腎病3例、糖尿病腎病2例、多囊腎1例、IgA腎病1例、先天性海綿腎1例、腎病綜合征1例和其他1例。34例均為首次移植:活體腎移植1例，尸體腎移植33例(其中1例為肝腎聯(lián)合移植)。腎移植術(shù)后移植腎功能恢復正常33例，移植腎功能延遲1例。

1.2 免疫抑制方案

34例患者腎移植術(shù)后誘導期均使用甲潑尼龍沖擊治療3 d，劑量為第1天500 mg、第2天300 mg、第3天200 mg，其中有26例分別于術(shù)前2 h和術(shù)后第4天予以抗CD25單克隆抗體(商品名舒萊)20 mg。免疫抑制維持期:1例予以硫唑嘌呤+潑尼松，硫唑嘌呤起始劑量為200 mg/d，逐漸減量，半年后減量至75 mg/d，潑尼松起始劑量為80 mg/d，維持劑量為10 mg/d。2例采用環(huán)孢素+硫唑嘌呤+甲潑尼龍，后改為環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍，7例采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍，24例采用環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍。他克莫司起始劑量為0.05～0.15 mg·kg-1·d-1，環(huán)孢素起始劑量為6～8 mg·kg-1·d-1，根據(jù)血藥濃度調(diào)整他克莫司和環(huán)孢素劑量;嗎替麥考酚酯起始劑量為1.5～2.0 g/d，維持劑量為0.5～1.0 g/d;甲潑尼龍起始劑量為64 mg/d，每天遞減8 mg，最后維持在4～6 mg/d。發(fā)生急性排斥反應的4例患者予以甲潑尼龍沖擊治療后腎功能恢復正常。

1.3 腫瘤診斷情況

泌尿系統(tǒng)腫瘤18例(2例并發(fā)泌尿系統(tǒng)腫瘤和肝癌)，占52.9%，部位多發(fā)，組織病理學證實為Ⅰ～Ⅱ期12例，Ⅲ～Ⅳ期6例;消化系統(tǒng)腫瘤6例，占20.5%;血液系統(tǒng)腫瘤2例;甲狀腺腫瘤2例;婦科腫瘤2例;其他腫瘤4例。34例惡性腫瘤患者發(fā)生腫瘤時平均年齡為(52±10)歲(29～71)歲，移植后至腫瘤確診中位時間為74(8～325)個月。

診斷腫瘤時，34例患者HCV、HIV、梅毒ELISA檢測結(jié)果均陰性，有2例HBsAg陽性(1例膽囊癌、1例泌尿系統(tǒng)腫瘤)。34例患者在首次腫瘤診斷時血清肌酐輕度升高(118±9 μmol/L)6例，明顯升高(350±74 μmol/L)5例，余23例腎功能正常。

1.4 綜合治療措施

實體腫瘤盡可能手術(shù)切除。6例消化系統(tǒng)腫瘤中1例膽囊癌行膽囊切除+肝葉切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)，1例乙狀結(jié)腸腺癌行手術(shù)切除輔以化療，1例直腸腺癌行根治術(shù)，1例胃小彎腺癌、1例結(jié)腸腺癌和1例肝細胞癌因廣泛轉(zhuǎn)移未行手術(shù)治療;18例泌尿系統(tǒng)腫瘤患者中行2～4次經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除(transurethralresection ofbladdertumor，TURBT)12例，行膀胱部分切除7例，最終行膀胱全切除2例;2例血液系統(tǒng)腫瘤中1例左乳下方及腹壁皮下非霍奇金惡性淋巴瘤行手術(shù)治療并予以氟達拉濱+環(huán)磷酰胺化療，1例彌漫性大B細胞淋巴瘤、生發(fā)中心B細胞樣予以氟達拉濱+環(huán)磷酰胺化療;2例甲狀腺癌均行根治性甲狀腺腫瘤切除;2例婦科腫瘤患者1例為乳腺浸潤性導管癌行乳腺癌改良根治手術(shù)并輔以環(huán)磷酰胺+亞葉酸鈣+多柔比星化療，1例宮頸癌行廣泛子宮切除;1例左鼻背基底部細胞癌、右耳垂鱗癌行左鼻背及右耳廓惡性腫瘤擴大切除;1例喉癌、甲狀腺微小腺癌行喉全切除、甲狀腺次全切除;1例左眼眶腺癌行眼眶部腫瘤切除;1例左上頜牙齦中分化鱗癌浸潤橫紋肌、頜下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行左側(cè)上頜骨全切除、左頰擴大切除。

所有患者在組織病理學確診腫瘤時均調(diào)整免疫抑制劑劑量，根據(jù)腫瘤病理分級分期及患者全身情況將環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯及硫唑嘌呤劑量減少1/3～1/2。13例患者血清肌酐低于150 μmol/L、24 h尿蛋白總量少于1.5 g時用西羅莫司替換他克莫司或環(huán)孢素，其中5例出現(xiàn)腎功能輕度減退后加用小劑量他克莫司1例、再次轉(zhuǎn)回環(huán)孢素2例、再次轉(zhuǎn)回他克莫司2例。

12例膀胱腫瘤或腫瘤侵犯膀胱患者同時輔以重組人INF α-2b+表柔比星或吡柔比星、羥基喜樹堿化療。

1.5 隨訪結(jié)果

隨訪至2011年3月底，31例獲得隨訪。3例分別隨訪74，60，115個月后失訪，失訪率為8.8%。存活22例腫瘤術(shù)后生存時間4～67個月，中位生存時間37個月;其中腎功能正常15例、血清肌酐輕度升高6例、移植腎切除后返回血液透析治療1例。死亡9例腫瘤切除術(shù)后生存時間3～100個月，中位生存時間32個月;死亡原因為膀胱輸尿管腫瘤并顱內(nèi)占位出血1例、膀胱腫瘤腰大肌等遠處轉(zhuǎn)移1例、胃癌晚期廣泛轉(zhuǎn)移1例、肝細胞癌后腹膜轉(zhuǎn)移及腹水1例、左鼻背基底部細胞癌及右耳垂鱗癌1例、喉癌及甲狀腺微小腺癌均頭頸部廣泛轉(zhuǎn)移1例、左眼眶腺癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移及左側(cè)海綿竇占位1例、原因不詳2例。見表1。各例患者臨床資料詳見附件1。

表1 34例各系統(tǒng)惡性腫瘤患者轉(zhuǎn)歸情況

2 討論

隨著器官移植技術(shù)的提高、新型免疫抑制劑的運用，腎移植術(shù)后長期帶腎存活者越來越多，但術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)生率和病死率也逐漸升高。國內(nèi)外腎移植受者惡性腫瘤的發(fā)生率有所不同，Elkentaoui等［1］報道腎移植受者惡性腫瘤發(fā)生率為3.1%，Andrés等［2］薈萃分析了26篇文獻112 308例腎移植受者的移植后腫瘤發(fā)生率為2.3% ～31%，平均10.45%。甚至國外有報道腎移植受者移植后10年惡性腫瘤發(fā)生率達到15% ～20%，移植后20年發(fā)生率達到40%［3］。國內(nèi)劉廣華等［4］報道腎移植受者惡性腫瘤發(fā)生率為3.6%，而彭明強等［5］對國內(nèi)已公開發(fā)表的15篇文獻進行總結(jié)分析得出腎移植受者惡性腫瘤發(fā)生率為0.56%～4.20%。本組受者惡性腫瘤發(fā)生率為2.43%，與國內(nèi)數(shù)據(jù)接近，而明顯高于中國普通人群惡性腫瘤發(fā)病率(273.66/10 萬)［6］。

腎移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)生的原因是多方面的，其中與免疫抑制劑的使用關(guān)系較大，可能的機制包括:(1)免疫抑制劑的使用導致機體免疫系統(tǒng)監(jiān)控能力下降，不能及時消滅突變的細胞;(2)機體免疫防御功能下降導致病毒感染機會增加，致使病毒相關(guān)腫瘤發(fā)生率升高，如人皰疹病毒-8與卡波西肉瘤有關(guān)、EB病毒與移植后淋巴增生性疾病有關(guān);(3)某些免疫抑制劑有直接致癌作用，如硫唑嘌呤能誘導氧化應激和DNA突變以及DNA鏈斷裂，環(huán)孢素可以阻礙斷裂的DNA修復和減少體外誘導的細胞凋亡以及促使TGF-β增加從而促進腫瘤生長，同為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的他克莫司也有類似的作用;(4)免疫誘導治療過程中運用抗淋巴細胞抗體，增加移植后淋巴增生性疾病的風險。本組患者中有26例術(shù)前及術(shù)后分別使用抗CD25單克隆抗體行免疫誘導治療，占74.5%。另外長期慢性抗原刺激、尿毒癥期體內(nèi)代謝的毒素對機體的長期慢性刺激、血液透析、過量日光照射、移植腎長期存活、供受者年齡較大、供受者術(shù)前存在未被發(fā)現(xiàn)的腫瘤等都是導致腫瘤發(fā)生率增加的因素。在中國還有另外一個重要原因:含馬兜鈴酸(aristolochic acid)中草藥的使用。從1993年Vanherweghem首先發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸與腎間質(zhì)纖維化、腎衰竭有關(guān)以來，有關(guān)馬兜鈴酸與腫瘤的報道層出不窮。Grollman 等［7］、Moriya 等［8］發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸能夠?qū)е聀53基因中的A∶T突變?yōu)門∶A，從而增加泌尿系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率;Wang等［9］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸可導致H-Ras及K-Ras基因突變引起腫瘤發(fā)生。國內(nèi)也有大量的臨床文獻報道馬兜鈴酸與泌尿系統(tǒng)腫瘤有關(guān)［4，10-12］。在本組18例泌尿系統(tǒng)腫瘤患者中有14例原發(fā)病為馬兜鈴酸腎病，且這14例均為尿路移行細胞癌，占整個泌尿系統(tǒng)腫瘤的77.7%，高于國內(nèi)文獻報道，這可能與浙南地區(qū)眾多使用含馬兜鈴酸的中草藥有關(guān)。因此在習慣使用中草藥的中國乃至東南亞一帶，需重視馬兜鈴酸腎病這一腫瘤高發(fā)因素。

腎移植術(shù)后惡性腫瘤呈現(xiàn)多發(fā)、累及多系統(tǒng)、發(fā)生率高的特點。本組34例惡性腫瘤中泌尿系統(tǒng)腫瘤18例，發(fā)生率為1.28%，發(fā)生率最高;其次為消化系統(tǒng)腫瘤6例，發(fā)生率為0.50%;再次為淋巴瘤、甲狀腺腫瘤、婦科腫瘤，無肺部腫瘤發(fā)生。而在中國普通人群中肺部惡性腫瘤的發(fā)病率為49.7/10萬，占18.16%;整個泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率為11.29/10萬，占4.12%;消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率為121.58/10萬，占44.43%［6］。因此腎移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)病情況與中國普通人群惡性腫瘤的發(fā)病情況明顯不同:總發(fā)生率高于普通人群，以泌尿系統(tǒng)腫瘤為主，其次是消化系統(tǒng)腫瘤。但美國器官獲取組織/器官分配聯(lián)合網(wǎng)絡(Organ Procurement and Transplantation Network/United Network for Organ Sharing)的數(shù)據(jù)顯示，腎移植受者皮膚癌和移植后淋巴增生性疾病最多見，而泌尿系統(tǒng)腫瘤所占比例較小［13］，這與國內(nèi)文獻報道的以泌尿系統(tǒng)腫瘤最多見(占 41.7% ～ 72.0%［4，14-17］)不一致。本組報道的腫瘤發(fā)病類型也以泌尿系統(tǒng)腫瘤為主。

鑒于腎移植術(shù)后惡性腫瘤的惡性程度高、廣泛轉(zhuǎn)移、病死率高等特點，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤，應采取積極調(diào)整免疫抑制劑量，對實體腫瘤爭取行手術(shù)治療，同時輔以放療、化療、免疫治療等綜合治療。在免疫抑制劑調(diào)整方面我們根據(jù)受者腎功能及術(shù)后病理分級分期調(diào)整免疫抑制劑，對病理分級為G1～G2、分期為Ⅰ～Ⅱ期的腫瘤患者，一般減少1/3左右免疫抑制劑劑量，對病理分級為G2以上、分期為Ⅱ期以上者減少1/2左右免疫抑制劑劑量，在腎功能正常情況下合理停用抗增殖類藥物。此外當患者血清肌酐＜150 μmol/L，24 h尿蛋白總量 ＜1.5 g時可用具有一定抑制腫瘤作用的西羅莫司替換他克莫司和環(huán)孢素。Geissler等［18］認為西羅莫司可以從哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)及離子通道等6個方面抑制腫瘤生長;Wallerand等［19］認為西羅莫司能夠通過mTOR抑制腫瘤新生血管形成和抑制腫瘤細胞生長，用mTOR抑制劑替換鈣調(diào)磷酸酶抑制劑能夠延長腎移植后腫瘤患者的生存時間。國內(nèi)胡小朋等［16］認為使用西羅莫司聯(lián)合低劑量環(huán)孢素對腎移植后尿路移行細胞癌安全、有效。本組共有13例由他克莫司或者環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為西羅莫司，結(jié)果腎功能正常7例、死亡1例、腎功能輕度減退5例;5例腎功能減退者中加用小劑量他克莫司1例、再次轉(zhuǎn)為環(huán)孢素2例、再次轉(zhuǎn)為他克莫司2例，再次轉(zhuǎn)換后死亡1例、血清肌酐輕度升高1例、腎功能正常2例。腎功能穩(wěn)定的9例中有1例非霍奇金淋巴瘤(外周性T細胞淋巴瘤)轉(zhuǎn)換為西羅莫司后同時予以氟達拉濱+環(huán)磷酰胺化療，治療3個月后CT復查胸腹壁內(nèi)淋巴結(jié)較前有所縮小。

在手術(shù)方面尤其是泌尿系統(tǒng)腫瘤，如果膀胱移行細胞癌為T1～T2期可采取TURBT治療，復發(fā)且情況較好也可再次行TURBT，但多次復發(fā)、T2～T4期而無明顯遠處轉(zhuǎn)移、原位癌、肉瘤樣變或雙側(cè)腎盂輸尿管移行細胞癌可盡量行膀胱部分切除，從而改善患者生活質(zhì)量;但當移植腎基本無功能且膀胱腫瘤多次TURBT術(shù)后復發(fā)，不適合再次移植時可行膀胱全切除。本組18例泌尿系統(tǒng)腫瘤中曾行2～4次TURBT 12例、行膀胱部分切除7例、最終行膀胱全切除2例。對于腎盂輸尿管移行細胞癌可行腹腔鏡下或開放手術(shù)腎盂輸尿管全切除+膀胱袖狀切除。國外也有人主張預防性行腎、輸尿管切除。楊宏偉等［11］主張對于原發(fā)病為馬兜鈴酸腎病腎移植術(shù)后對側(cè)易復發(fā)的患者在行一側(cè)腫瘤切除時，如果患者身體狀況允許，可以同時行預防性手術(shù)。我們認為在多次尿細胞學陽性而影像學陰性、年齡＞45歲、原發(fā)病為馬兜鈴酸腎病的患者，在身體狀況允許的情況下可以行預防性手術(shù)。本組有2例為服用含馬兜鈴酸藥物3年以上患者，首次發(fā)現(xiàn)時的腫瘤均為左側(cè)腎盂輸尿管移行細胞癌，在手術(shù)治療后的多次尿細胞學檢查中均發(fā)現(xiàn)異形細胞，但影像學檢查為陰性，行預防性手術(shù)治療后的病理結(jié)果證實為尿路上皮異型增生，其中1例伴癌變。另外，積極處理腫瘤的同時，應密切監(jiān)測腎功能，一旦腫瘤出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移、不能控制，應以維護患者生命為主，放棄移植腎、停用免疫抑制劑，改血液透析治療，這樣有利于控制腫瘤，延長患者生命。

基于延長患者生命、改善患者生存質(zhì)量考慮，我們認為術(shù)前應嚴格做好對供受者關(guān)于腫瘤、病毒感染等方面的篩查，術(shù)后加強抗感染治療，加強受者宣教，建立健全的隨訪制度。我們建議對高危受者定期進行血常規(guī)、尿常規(guī)、腫瘤標志物、糞常規(guī)+隱血、尿細胞學等檢查，對于女性受者每年還應做乳房鉬靶X線和宮頸過氧化物抗過氧化物酶染色檢查，爭取每3個月1次超聲檢查，每半年1次膀胱鏡檢查。出現(xiàn)血尿時應立即隨診，必要時輔以CT、MRI、活組織等檢查，爭取對腎移植術(shù)后腫瘤患者早診斷、早治療。

附件1:34例腎移植受者術(shù)后繼發(fā)惡性腫瘤病理分級分期、治療及轉(zhuǎn)歸情況一覽表

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