王洪真

山東省安丘市人民醫(yī)院血液腫瘤內(nèi)科，山東安丘 262100

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種發(fā)生于B淋巴細胞的惡性漿細胞病，約占全部血液惡性腫瘤的10%，由于患者年齡大、臨床緩解率低、復(fù)發(fā)率高、難治和耐藥[1]等特點，以往采用的VAD方案（長春新堿+阿霉素+地塞米松）效果并不令人滿意。沙利度胺最初用于治療早孕反應(yīng)，但由于嚴(yán)重的致畸作用而停止使用，由于其可以抑制新生血管的生成，因而可以作為一種靶向藥物用于腫瘤的治療[2]。近年來，國內(nèi)陸續(xù)有文獻報道沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療可以明顯提高緩解率，但缺少大樣本的隨機對照試驗，循證學(xué)依據(jù)不充分。筆者查閱了近年來國內(nèi)公開發(fā)表的關(guān)于沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療MM的文獻，并進行薈萃分析，以期為其臨床應(yīng)用提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索萬方數(shù)據(jù)庫 （網(wǎng)址為http：//s.g.wanfangdata.com.cn/PaperAdvancedSearch.aspx）， 檢索詞為 “沙利度胺”、“VAD”、“多發(fā)性骨髓瘤”。檢索國內(nèi)公開發(fā)表的關(guān)于沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療MM的隨機對照研究 （RCT），其他條件不設(shè)置，末次檢索時間為2012年5月21日。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

①國內(nèi)公開發(fā)表的隨機對照研究；②研究設(shè)計至少包括兩個組，觀察組給予沙利度胺聯(lián)合VAD化療方案，對照組給予單純VAD化療方案；③患者為多發(fā)性骨髓瘤，并具有相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④療效判定標(biāo)準(zhǔn)明確；⑤對于同一指標(biāo)不同時間點的觀察結(jié)果只取最后一次數(shù)據(jù)；⑥統(tǒng)計數(shù)據(jù)完整，統(tǒng)計方法科學(xué)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷依據(jù)為張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]。

1.4 治療方法

觀察組采用沙利度胺聯(lián)合VAD化療方案，對照組采用單純VAD化療方案。

1.5 觀察指標(biāo)

療效評價標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]。直接指標(biāo) （A）：尿或血清中的 M蛋白較治療前減少50%以上。間接指標(biāo)（B）：①骨髓中漿細胞減少 80%以上或降至<5%（B1）；②血紅蛋白上升20 g/L或血細胞比容上升0.06（不輸血情況下）持續(xù)1個月以上（B2）；③高血鈣（>2.98 mmol/L）降至正常（B3）；④血尿素氮（>10.71 mmol/L）降至正常（B4）；⑤日常生活自理狀況改善2 級以上（B5）。

部分緩解：達到直接指標(biāo)且符合2項以上間接指標(biāo)。進步：達到直接指標(biāo)要求，血清或尿M蛋白減少 20%～50%或至少有2項間接指標(biāo)達到要求。無效：異常值均未達到進步要求或只有1項間接指標(biāo)達到要求?？傆行椴糠志徑?進步。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 4.2 軟件對數(shù)據(jù)進行分析，由專業(yè)統(tǒng)計學(xué)人員提取相關(guān)數(shù)據(jù)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P≥0.10，I2≤50%，則表明各RCT間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（FEM）分析；反之則存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型（REM）分析。結(jié)果采用優(yōu)勢比（OR）值、95%可信區(qū)間（CI）及 P值表示。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01 為差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻情況分析

初步檢索共檢索到149 篇文獻，閱讀題目、摘要，納入32 篇文獻，然后閱讀全文，排除標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、統(tǒng)計方法錯誤、設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)和重復(fù)發(fā)表的文獻18 篇，最終共有10 篇文獻入選，共有489例患者，其中，觀察組250例，對照組239例。10 篇文獻情況見表1、2。

2.2 部分緩解率

10項研究均對部分緩解率有報道。觀察組和對照組的部分緩解率分別為 52.8%（132/250）和 30.1%（72/239），異質(zhì)性檢驗顯示P=0.91，I2=0，表明各RCT間無異質(zhì)性，采用FEM分析，結(jié)果顯示差異具有高度統(tǒng)計學(xué)意義（Z=5.28，P<0.01，OR=2.77，95%CI：1.90～4.04）。 見圖 1。

2.3 總有效率

10項研究均對總有效率有報道。觀察組和對照組的總有效率分別為 81.2% （203/250）和 54.4%（130/239），異質(zhì)性檢驗顯示P=0.98，I2=0，表明各RCT間無異質(zhì)性，采用FEM分析，結(jié)果顯示差異具有高度統(tǒng)計學(xué)意義（Z=6.61，P<0.01，OR=3.92，95%CI：2.61～5.87）。見圖 2。

2.4 直接指標(biāo)

5項研究對直接指標(biāo)（尿或血清中的M蛋白較治療前減少50%以上）有報道。觀察組和對照組的有效率分別為69.2%（83/120）和 40.7%（46/113），異質(zhì)性檢驗顯示 P=0.91，I2=0，表明各RCT間無異質(zhì)性，采用FEM分析，結(jié)果顯示差異具有高度統(tǒng)計學(xué)意義 （Z=4.17，P<0.01，OR=3.20，95%CI：1.85～5.53）。 見圖 3。

表1 納入10項研究的臨床療效（例）

表2 納入5項研究的癥狀療效（例）

2.5 骨髓中漿細胞減少80%以上或降至＜5%

5項研究對間接指標(biāo)（骨髓中漿細胞減少 80%以上或降至<5%）有報道。觀察組和對照組的有效率分別為70.0%（84/120）和 45.1%（51/113），異質(zhì)性檢驗顯示 P=0.71，I2=0，表明各RCT間無異質(zhì)性，采用FEM分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 （Z=3.72，P=0.000 2， OR=2.78， 95%CI： 1.62～4.77）。見圖 4。

2.6 血紅蛋白上升 20 g/L或紅細胞壓積上升 0.06（不輸血情況下）持續(xù)1個月以上

5項研究對間接指標(biāo) [血紅蛋白上升20 g/L或紅細胞壓積上升0.06（不輸血情況下）持續(xù) 1個月以上]有報道。觀察組和對照組的有效率分別為67.5%（81/120）和47.8%（54/113），異質(zhì)性檢驗顯示P=0.49，I2=0，表明各RCT間無異質(zhì)性，采用FEM分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.92，P=0.004，OR=2.23，95%CI：1.30～3.82）。 見圖 5。

2.7 高血鈣（＞2.98 mmol/L）降至正常

5項研究對間接指標(biāo)[高血鈣（>2.98 mmol/L）降至正常]有報道。觀察組和對照組的有效率分別為48.3%（58/120）和36.3%（41/113）， 異質(zhì)性檢驗顯示 P=0.54，I2=0， 表明各RCT間無異質(zhì)性，采用FEM分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.67，P=0.09，OR=1.60，95%CI：0.92～2.76）。見圖 6。

2.8日常生活自理狀況改善2 級以上

3項研究對間接指標(biāo) （日常生活自理狀況改善 2 級以上）有報道。觀察組和對照組的有效率分別為72.7%（48/66）和49.3%（34/69），異質(zhì)性檢驗顯示P=0.58，I2=0，表明各RCT間無異質(zhì)性，采用FEM分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.69，P=0.007，OR=2.69，95%CI：1.31～5.55）。 見圖7。

3 討論

近年來研究顯示多發(fā)性骨髓瘤有血管增生表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為微血管密度的增加和血清表皮生長因子（VEGF）水平增高，并且這一水平與MM的疾病分期和預(yù)后密切相關(guān)。采用抗血管生成的藥物是目前治療MM的熱點。沙利度胺可以抑制新生血管的生成，降低血VEGF濃度，減少病灶部位的血供，減少瘤細胞的增殖，也可直接作用于骨髓瘤細胞和基質(zhì)細胞，抑制其增殖。

本次薈萃分析共納入了10項CRT研究。其中10項對部分緩解率和總有效率有所報道。結(jié)果顯示10項研究均支持觀察組，觀察組的部分緩解率和總有效率分別分別為52.8%和81.2%，要明顯高于單用VAD化療。通過對直接指標(biāo)和間接指標(biāo)各單項指標(biāo)進行薈萃分析，結(jié)果顯示除高血鈣（>2.98 mmol/L）降至正常兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，其余指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Hicks等[14]對沙利度胺治療初治多發(fā)性骨髓瘤的療效和不良反應(yīng)也進行了薈萃分析，結(jié)果顯示沙利度胺治療初治多發(fā)性骨髓瘤的總生存率較對照組明顯改善，使用沙利度胺靜脈血栓的發(fā)生率增加，可通過低分子肝素預(yù)防治療。Kagoya等[15]對包括2 786例患者的6項CRT研究的Meta分析顯示，發(fā)現(xiàn)沙利度胺聯(lián)合其他方法治療可以提高總生存率（HR：0.83，P=0.07），明顯延長中位無進展生存期（HR：0.65，P<0.01）。

但是納入的文獻總體存在一些問題，比如樣本量偏小、觀察時間不統(tǒng)一等，這些均可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，但僅有的文獻數(shù)據(jù)均能從一定程度上闡明沙利度胺聯(lián)合VAD化療能明顯提高了MM患者的緩解率和總有效率，為沙利度胺在臨床上的應(yīng)用提供了一定的循證學(xué)依據(jù)。

[1] 藏美蓉，李菲，安剛，等.多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓基質(zhì)細胞調(diào)節(jié)miRNA-15a/-16 表達在骨髓瘤細胞耐藥中的作用及機制[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（16）：1100-1103.

[2] 余安平，李凌，馮龍，等.大劑量順鉑恩度申時灌注聯(lián)合沙利度胺治療中晚期肝癌[J].實用腫瘤雜志，2012，27（3）：286-289.

[3] 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].2版.北京：科學(xué)出版社，1998：373-380.

[4] 黃麗芳，孔衛(wèi)紅，雷凱雄.沙利度胺與地塞米松聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究[J].南華大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2007，35（2）：207-209，213.

[5] 高松.沙利度胺聯(lián)合VAD化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤近期療效觀察

[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2010，17（5）：757-758.

[6] 洪莉.沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2008，3（5）：53-54.

[7] 袁宇寧，張星星，朱綺文.沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究[J].臨床血液學(xué)雜志，2004，17（4）：209-211.

[8] 王國江，朱英男.沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察 34例[J].中國醫(yī)藥指南，2010，8（19）：103-104.

[9] 陳世明，汪玉芳.沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效觀察[J].西部醫(yī)學(xué)，2011，23（11）：2132-2133，2136.

[10] 黃春暉，孫守金.沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療初治多發(fā)性骨髓瘤36例臨床觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2009，38（16）：2123-2124.

[11] 付娟，馬慶.聯(lián)合化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18（7）：21-22.

[12] 康太榮.低劑量沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療多發(fā)性骨髓瘤臨床觀察[J].中外醫(yī)療，2011，13（22）：133.

[13] 高津，傅晉翔，張宏.T-VAD和VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效觀察[J].中國血液流變學(xué)雜志，2008，18（1）：75-77.

[14] Hicks LK，Haynes AE，Reece DE，et al.A meta-analysis and systematic review of thalidomide for patients with previously untreated multiple myeloma[J].Cancer Treat Rev，2008，5（34）：442-452.

[15] Kagoya Y，Nannya Y，Kurokawa M.Thalidomide maintenance therapy for patients with multiple myeloma：meta-analysis [J]Leuk Res，2012，36（8）：1016-1021.