楊亞青，裴斐，古征

(解放軍總醫(yī)院，a藥品保障中心南樓藥房，b藥品保障中心臨床藥理研究室，北京100853)

·論著·

依折麥布聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀治療高膽固醇血癥的療效和安全性

楊亞青a，裴斐b，古征a

(解放軍總醫(yī)院，a藥品保障中心南樓藥房，b藥品保障中心臨床藥理研究室，北京100853)

目的 觀察依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀鈣對高脂血癥患者降脂的療效與安全性。方法 選擇原發(fā)性高膽固醇患者171例，隨機分為3組，依折麥布組、阿托伐他汀鈣組和依折麥布與阿托伐他汀聯(lián)用組(聯(lián)用組)進(jìn)行12周的治療。分別使用10 mg/d依折麥布、不同劑量阿托伐他汀鈣、10 mg/d依折麥布與不同劑量阿托伐他汀鈣聯(lián)合治療，比較三組患者治療前后的血脂參數(shù)的變化率、血脂達(dá)標(biāo)率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 治療后聯(lián)用組總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)有進(jìn)一步下降，其中TC、LDL-C的變化率與依折麥布組、阿托伐他汀鈣組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01);聯(lián)合用藥的調(diào)節(jié)程度與阿托伐他汀鈣的劑量無關(guān)(P＞0.05)，聯(lián)用組療效明顯高于依折麥布組、阿托伐他汀鈣組。不良反應(yīng)發(fā)生率三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論 依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀鈣具有較好的調(diào)節(jié)膽固醇代謝的作用，優(yōu)于單獨使用，其安全性較好。

高膽固醇血癥;抗膽固醇血癥藥;降血脂藥;治療結(jié)果

大量臨床試驗結(jié)果表明，他汀類藥物是降低冠心病等心血管病死亡的最有效調(diào)脂藥［1-2］，可使心血管事件的發(fā)生率和死亡率下降約30%。但藥物的肝臟和肌肉毒性等問題使得強化他汀降脂難以完成其使命，因此，他汀聯(lián)合另一種降脂藥物進(jìn)一步降低心血管病的危險或增強安全性是治療血脂異常的發(fā)展趨勢［3］。依折麥布是一種腸道膽固醇吸收抑制劑，本研究以老年冠心病合并高脂血癥的患者為研究對象，觀察阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療12周后的血脂參數(shù)變化率、血脂達(dá)標(biāo)率及反應(yīng)發(fā)生率，評價聯(lián)合治療的療效與安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2009年7月至2010年7月在我院老年病房心血管科明確診斷為原發(fā)性高膽固醇血癥患者171例，年齡74～92歲，平均年齡(78±9.3)歲，其中男性168例，女性3例，診斷標(biāo)準(zhǔn):總膽固醇(TC)＞5.7 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)＞3.4 mmol/L。患者近期未服用其他降脂藥及影響脂代謝的藥，并排除急性(半年內(nèi))心腦血管疾病、肝膽疾病、血糖控制不良的糖尿病及繼發(fā)性高膽固醇血癥患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 將患者隨機分為3組，依折麥布組51例，單獨服用依折麥布，劑量10mg/d。阿托伐他汀鈣組88例，單獨服用阿托伐他汀鈣，劑量10 mg/g或20 mg/d。聯(lián)用組32例，聯(lián)合使用依折麥布10 mg/d與不同劑量的阿托伐他汀鈣(聯(lián)用組1:10 mg/d，聯(lián)用組2:20 mg/d)，治療時間為12周。1.2.2 觀察指標(biāo) 治療前后空腹采血，檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平，均采用酶比色法，患者治療12周后進(jìn)行血脂參數(shù)的變化率、血脂達(dá)標(biāo)率比較，按照NCEPATPLU建議的危險分層和治療策略，冠心病及其等危降脂目標(biāo)分別為TC＜4.14 mmol/L，LDL-C＜2.59 mmol/L［4］，此外，TG＜1.70 mmmol/L，HDL-C＞1.04 mmol/L屬于正常范圍。在治療同時檢測肝腎功能，心肌酶。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS14.0，對于計量資料，觀察指標(biāo)每組治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用方差檢驗;對于計數(shù)資料，采用卡方檢驗。

表1 依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀鈣的調(diào)脂作用(±s)

表1 依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀鈣的調(diào)脂作用(±s)

注:與治療前比較，aP＜0.05，bP＜0.01

組別 例數(shù) TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)治療前 治療后依折麥布組 51 6.46±0.68 5.47±0.92a0.76±0.04 0.89±0.08a4.23±0.62 3.27±0.62治療前 治療后 治療前 治療后a阿托伐他汀鈣組 88 6.48±0.72 5.47±1.22a1.10±0.02 1.14±0.03 4.21±0.52 2.27±0.53b聯(lián)用組 32 6.45±0.63 4.27±1.05b0.81±0.06 0.97±0.04a4.25±0.62 2.05±0.62b

2 結(jié)果

2.1 依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀鈣的調(diào)脂作用 治療后聯(lián)合用藥組各項指標(biāo)與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01或P＜0.05)，說明兩者聯(lián)用對TC、LDC-C、HDL-C的調(diào)節(jié)作用，均比分別單用更為顯著見表1。雖然阿托伐他汀鈣對 TC、LDC-C、HDL-C的調(diào)節(jié)作用有一定的劑量相關(guān)性(P＜0.01，P＜0.05)但聯(lián)合用藥的調(diào)節(jié)劑量與阿托伐他汀鈣的劑量無關(guān)，而且依折麥布與最小劑量(10 mg/d)的阿托伐他汀鈣聯(lián)用降低LDL-C的作用，優(yōu)于大劑量單獨服用阿托伐他汀鈣(P＜0.01)，見表2。

表2 依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀鈣患者相關(guān)指標(biāo)

平均變化量的影響(%)

2.2 安全性與不良反應(yīng)觀察 治療過程中無一例因不良反應(yīng)退出研究，其中阿托伐他汀鈣組和聯(lián)用組各有2例出現(xiàn)AST一過性升高，藥物劑量減半后1周恢復(fù)正常，1例皮膚潮紅，瘙癢，服藥兩周后減輕，4周后基本消失。3組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。未發(fā)現(xiàn)腎功能、血常規(guī)指標(biāo)治療前后明顯變化及其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3 討論

依折麥布為選擇性膽固醇腸道吸收抑制劑，是一種新的降血脂藥物，可選擇性地抑制膽固醇和與此相關(guān)的植物甾醇從小腸吸收，依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合使用，可以針對體內(nèi)兩種膽固醇主要來源-產(chǎn)生和吸收環(huán)節(jié)同時發(fā)揮強有力抑制作用，為降膽固醇治療提供了新的途徑，明顯提高降LDL-C的達(dá)標(biāo)率［5］。

近年的臨床研究表明，在較低劑量的他汀治療下增加依折麥布(10 mg/d)耐受性好，而且比大劑量他汀單藥治療降低LDL-C效果更著;而在最大劑量阿托伐他汀治療下加用依折麥布仍然可使LDL-C獲得額外降低效益［6］。一項對嚴(yán)重的家族性高膽固醇血癥患者的治療研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀使用至40 mg/d時聯(lián)用依折麥布(10 mg/d)比單用阿托伐他汀(80 mg/d)更易使血脂水平達(dá)標(biāo)(LDL-C≤2.6 mmol/L)，單用阿托伐他汀80 mg/d達(dá)標(biāo)率為7%，聯(lián)用時為22%［7］。因依折麥布不通過細(xì)胞色素p450同工酶代謝，雖然也需經(jīng)過葡萄糖醛酸化，但不影響他汀類藥物的代謝和血藥濃度。因此，依折麥布與他汀合用不發(fā)生有臨床意義的藥物間的相互作用。另一方面，依折麥布與他汀類的聯(lián)合在顯著降低LDL-C的同時，明顯降低了他汀的用藥劑量，從而避免了他汀類藥物血藥濃度的升高所帶來的副作用［8］。

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The efficacy and safety of ezetimibe combined with atorvastatin for treating of hypercholesterolemia

YANG Ya-qing*，PEI Fei，GU Zheng(*Nanlou Pharmacy，the Department of Pharmaceutical Care，General Hospital of the PLA，Beijing 100853，China)

Objective To observe the efficacy and safety of Ezetimibe combined with atorvastatin in treating hyperlipidemia.Methods 171 cases with hypercholesterolemia(an average age of 78 years)were randomly divided into three groups，A(Ezetimibe)group，B(atorvastatin calcium)group and C(Ezetimibe combined with atorvastatin)groups for 12 weeks of treatment.Results There were significant differences between group C and group A，B in TC、LDC-C level after treatment;the effective rate in group C was higher them those in group A and B.There was no significant difference in adverse reaction among the groups.Conclusions The efficacy of combination of ezetimibe and atorvastatin is significantly better than either alone in treating hypercholesterolemia with good safely.

Hypercholesterolemia;Anticholesteremic agents;Insulin resistance;Treatment outcome

R589.22

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2012.04.010

2012-02-07)

楊亞青，副主任藥師，E-mail:yyq_301@126.com