陸衛(wèi)東 殷少軍 祝煒 李瑾 李微 樊美紅 張毅琴 林樺 陳維杰 董福輪

腦鈉素(BNP)、內(nèi)皮素(ET)等血管舒縮因子，對慢性肺心病患者肺循環(huán)的調(diào)節(jié)起重要作用［1-2］。前列地爾脂微球載體注射液(Lipo-PGE1)是前列腺E1脂微球載體制劑，治療慢性肺心病伴心力衰竭已經(jīng)獲得肯定療效［3］。為探討Lipo-PGE1在治療老年慢性肺心病伴心力衰竭的可能機(jī)制，我們動態(tài)觀察了老年慢性肺心病伴心力衰竭患者Lipo-PGE1治療前后血漿BNP、ET-1水平變化，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2010年1月至2012年1月符合條件的在本院老年科住院的老年慢性肺心病伴心力衰竭患者共28例，均符合全國肺心病診斷標(biāo)準(zhǔn)及心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，無肝、腎、內(nèi)分泌以及其他臟器功能衰竭的證據(jù)，無嚴(yán)重肺部感染。其中男26例，女2例，年齡81～93歲，平均(82.4±13.8)歲。其中慢性阻塞性肺疾病(COPD)致慢性肺心病伴心力衰竭26例;支氣管擴(kuò)張癥并發(fā)慢性肺心病伴心力衰竭2例。將上述患者隨機(jī)分為Lipo-PGE1治療組(治療組)及常規(guī)內(nèi)科治療組(常規(guī)治療組)各14例，2組年齡、性別、一般情況、基礎(chǔ)疾病類型、慢性肺心病伴心力衰竭嚴(yán)重程度相仿，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具可比性;同時(shí)從我院體檢中心選取老年健康體檢者30例作為正常對照組，其中男22例，女8例，年齡80～92歲，平均(83.7±14.1)歲。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法:常規(guī)內(nèi)科治療:為平喘、止咳、祛痰、降肺動脈壓(PAP)、強(qiáng)心、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、抗感染等藥物以及鼻導(dǎo)管氧療。Lipo-PGE1治療:常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上加用Lipo-PGE1注射液20 ml(商品名:凱時(shí)，北京泰德藥業(yè)有限公司)加入5%葡萄糖或生理鹽水注射靜點(diǎn)，1次/d，上述治療療程均為10～14 d。觀察指標(biāo):所有患者治療前后均由心電監(jiān)護(hù)儀測定心率(HR)、呼吸頻率(RR)、平均動脈壓(MAP)、手指血氧飽和度(SaO2);超聲心動圖檢測(德國西門子公司Sequoia512型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.5 MHz):采用連續(xù)多普勒測量根據(jù)收縮期三尖瓣返流壓力階差(TRPG)估測PAP，即PAP=TRPG+10 mmHg，并測定心臟左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。本研究觀察時(shí)間為10～14 d。

1.2.2 血漿BNP、ET-1檢測:所有患者在治療前與治療后5～7 d采集靜脈血2 ml，加入已含有10%乙二胺四乙酸(EDTA)20 μl和抑肽酶20 μl的塑料試管中混勻，室溫靜置0.5～1 h后，4℃ 2000 r/min離心5 min，分離血漿置于-70℃下貯存待測定。測定方法采用放射免疫分析法［2］。BNP測定及試劑盒購自美國博適公司(Biosite)，正常值0～100 pg/ml;ET-1測定采用科大創(chuàng)新股份有限公司GC-1200r放射免疫計(jì)數(shù)器，ET-1試劑盒購自北京北方生物技術(shù)研究所，ET-1正常值38～68 pg/ml。血漿BNP、ET-1檢測均嚴(yán)格按說明書操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)。各指標(biāo)間相關(guān)分析采用直線相關(guān)分析，P＜0.05為有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后心功能和氧飽和度監(jiān)測指標(biāo)比較全部Lipo-PGE1治療組患者，都能耐受Lipo-PGE1治療。2組患者治療10～14 d后心悸、氣促等癥狀均有明顯改善，HR和RR明顯減慢，SaO2顯著提高，MAP和PAP明顯下降，LVEF明顯提高。但心功能和氧合指標(biāo)的好轉(zhuǎn)程度治療組明顯好于常規(guī)治療組。見表1。

表1 2組治療前后心功能和氧飽和度監(jiān)測指標(biāo)比較(±s，n=14)

表1 2組治療前后心功能和氧飽和度監(jiān)測指標(biāo)比較(±s，n=14)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與常規(guī)治療組治療后比較，△P＜0.05

治療組常規(guī)治療組指標(biāo)治療前 治療后HR(次/min) 97.3±14.4 82.6±8.2＊△ 96.9±14.3 89.3±10.8治療前 治療后*RR(次/min) 29.5±5.9 21.5±3.8＊△ 28.8±4.9 22.3±5.1*SaO2(%) 87.6±8.3 96.4±2.3＊△ 87.2±8.1 91.8±2.1*MAP(mmHg) 91.6±12.3 87.9±10.1＊△ 91.8±12.6 88.4±10.9*PAP(mmHg) 52.4±9.6 41.3±8.3＊△ 52.1±9.5 44.5±9.2*LVEF(%) 41.6±8.3 61.7±9.6＊△ 41.9±8.8 59.9±9.1*

2.2 老年慢性肺心病伴心力衰竭患者治療前后血漿BNP、ET-1水平變化 老年慢性肺心病伴心力衰竭患者血漿BNP、ET-1水平明顯高于正常對照組(P＜0.01)。2組在治療前BNP、ET-1水平無顯著差異(P＞0.05)，治療10～14 d后，2組患者血漿 BNP、ET-1水平隨心衰的改善而明顯下降(P＜0.01)，且BNP、ET-1水平變化，基本與LVEF升高和PAP降低一致，但Lipo-PGE1治療組較常規(guī)治療組下降更明顯(P＜0.05)。見表2。

表2 3組血漿BNP、ET-1比較(±s，pg/ml)

表2 3組血漿BNP、ET-1比較(±s，pg/ml)

注:與正常對照組比較，＊＊P＜0.01;與同組治療前比較，△△P＜0.01;與常規(guī)治療組治療后比較，#P＜0.05

BNP ET-1正常對照組組別78.4±38.8 41.5±18.6治療組治療前 279.2±111.8＊＊ 91.8±32.3＊＊治療后 96.6±29.5△△# 55.4±14.9△△#常規(guī)治療組治療前 289.3±113.7＊＊ 90.2±31.4＊＊治療后 136.3±54.6△△ 63.9±18.3△△

2.3 慢性肺心病伴心力衰竭患者經(jīng)Lipo-PGE1治療后5～7 d血漿BNP、ET-1水平與LVEF和PAP直線相關(guān)分析 直線相關(guān)分析結(jié)果顯示，BNP與ET-1血漿濃度變化呈正相關(guān)(r=0.64，P＜0.01)。血漿BNP、ET-1水平與 LVEF均呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.81，-0.73，P均＜0.01)，與PAP均呈顯著正相關(guān)(r=0.63，0.79，P 均 ＜0.01)。

3 討論

慢性肺心病的發(fā)病除缺氧、高碳酸血癥外，多種血管活性物質(zhì)參與肺循環(huán)調(diào)節(jié)。BNP屬利鈉多肽家族成員之一，是一種主要由心室合成、分泌的心源性激素，參與調(diào)節(jié)機(jī)體許多生理功能［4］。慢性肺心病伴心力衰竭患者血漿BNP水平明顯升高，其確切機(jī)制仍未完全闡明，可能與以下因素有關(guān):(1)慢性肺心病患者大多數(shù)由COPD等基礎(chǔ)疾病發(fā)展而來，COPD反復(fù)發(fā)作易造成PAP升高，使心室壓力和(或)容量負(fù)荷增加，導(dǎo)致心室合成和分泌BNP增多，從而使血漿BNP水平升高;(2)肺心病患者多數(shù)有缺氧表現(xiàn)，PaO2下降，缺氧能刺激血漿的BNP合成和分泌;(3)肺心病患者肺毛細(xì)血管網(wǎng)嚴(yán)重受損，而肺循環(huán)又是BNP的主要代謝場所，肺臟對BNP清除能力降低。研究證明呼吸系統(tǒng)有ET-1和ET-1受體分布，具有強(qiáng)烈的收縮血管作用，可引起肺血管持續(xù)收縮、血管阻力增加、誘導(dǎo)肺血管異常增生和改建，促進(jìn)肺動脈高壓形成。而缺氧、酸中毒、肺部感染等因素均可刺激ET-1的釋放，并導(dǎo)致血漿中ET-1在肺循環(huán)中的清除率下降，引起血漿中ET-1水平升高，ET-1升高又可加重支氣管痙攣，加重缺氧，加重PAP，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)病情發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，慢性肺心病伴心力衰竭患者血漿BNP、ET-1水平明顯高于正常水平，在慢性肺心病伴心力衰竭的病理生理過程中發(fā)揮作用，與國內(nèi)相關(guān)報(bào)道結(jié)論一致［5］。本研究還發(fā)現(xiàn)，慢性肺心病伴心力衰竭患者血漿BNP、ET-1水平與LVEF均呈顯著負(fù)相關(guān)，即BNP、ET-1水平隨LVEF升高而下降，提示血漿BNP、ET-1水平與心力衰竭嚴(yán)重程度有關(guān)。BNP、ET-1水平與PAP均呈顯著正相關(guān)，提示BNP、ET-1均參與PAP的發(fā)生與發(fā)展。

前列腺素E1(PGE1)，作為ET-1受體拮抗劑，是一種有效的選擇性的肺血管擴(kuò)張劑，具有降低肺動脈的阻力和肺動脈壓、排鈉、利尿，提高心輸出量，改善冠狀動脈循環(huán)和保護(hù)心臟，同時(shí)PGE1可抑制淋巴細(xì)胞白三烯B4(LTB4)、慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放，降低血栓素A2(TXA2)水平，抑制血小板的聚集和炎性介質(zhì)的釋放，增加氧運(yùn)輸，改善肺氧合能力。Lipo-PGE1注射液作為PGE1的脂微球制劑，與傳統(tǒng)的 PGE1制劑比較，其利用脂微球?qū)Σ∽冄艿奶厥庥H和力，使藥物在病變部位聚集，達(dá)到較高的治療濃度，同時(shí)由于脂微球的屏障保護(hù)作用，減少PGE1對血管的刺激和炎癥反應(yīng)，而用量僅為傳統(tǒng)劑型的1/10。本研究觀察發(fā)現(xiàn)，Lipo-PGE1治療老年慢性肺源性心臟病合并心衰，癥狀明顯改善，RR明顯減慢，SaO2顯著提高;MAP和PAP明顯下降，LVEF明顯提高，尤其LVEF的提高和PAP下降明顯好于常規(guī)內(nèi)科治療，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果基本一致［6］。另外，本研究顯示Lipo-PGE1治療10～14 d后血漿BNP、ET-1水平顯著低于常規(guī)治療組，提示Lipo-PGE1除能顯著有效地增加LVEF和降低PAP外，對于血管活性物質(zhì)也有影響，推測其降低BNP、ET-1水平的可能機(jī)制為:Lipo-PGE1改善血流動力學(xué)紊亂，使房室腔壓力下降，從而減少了對BNP、ET-1合成和釋放的刺激。

因此，對慢性肺心病伴心力衰竭患者，在內(nèi)科常規(guī)藥物治療的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用Lipo-PGE1治療具有更好的臨床效果，不僅可以有效地提高LVEF和降低PAP，同時(shí)能夠顯著降低血漿BNP、ET-1水平，減少其對機(jī)體的進(jìn)一步損害，提示Lipo-PGE1的作用機(jī)制可能在一定程度上減低血管活性物質(zhì)分泌有關(guān)，但其是否直接參與肺心病伴心力衰竭患者血管活性物質(zhì)分泌調(diào)節(jié)尚有待進(jìn)一步探討。

［1］van Gestel YR，Sin DD，Poldermans D.Elevated N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels:the effect of chronic obstructive pulmonary disease［J］.J Am Coll Cardiol，2009，53(5):458-459.

［2］Vizza CD，Letizia C，Petramala L，et al.Venous endotelin-1(ET-1)and brain natriuretic peptide(BNP)plasma levels during 6-month bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension［J］.Regul Pept，2008，151(1/3):48-53.

［3］徐培敬，湯懿.前列腺素E1脂微球制劑治療老年肺源性心臟病心衰療效觀察［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2004，18(3):164-165.

［4］王屹，潘梓青，丁林峰.快速腦鈉素測定在慢性心力衰竭診斷中的應(yīng)用［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2004，18(5):272-273.

［5］彭愛梅，殷少軍，楊越華.血漿腦鈉素、內(nèi)皮素測定在慢性肺心病患者中的應(yīng)用［J］.同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2007，28(3):38-40.

［6］黃剛，葉榮蘋.前列地爾脂微球載體制劑對AECOPD合并慢性肺源性心臟病肺動脈高壓療效的臨床研究［J］.臨床肺科雜志，2011，16(4):521-522.