史曉瑩 范雪梅 徐曉蘭 江蘇省興化市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 225700

當子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層時稱為子宮腺肌病。子宮腺肌病多發(fā)生于40歲以上經(jīng)產(chǎn)婦，約半數(shù)患者合并子宮肌瘤，約15%合并內(nèi)異癥。其主要表現(xiàn)是月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長以及繼發(fā)痛經(jīng)，進行性加重［1］。近年來，國內(nèi)外文獻報道子宮腺肌癥的發(fā)病率有明顯上升趨勢［2］。目前，臨床治療子宮肌腺癥應用小劑量米非司酮已較為普遍［3］。現(xiàn)將我院2007年10月－2011年10月應用米非司酮治療子宮腺肌癥50例療效報告如下。

1 臨床資料

50例患者，年齡40～52歲，平均年齡（47.5±1.1）歲，其中≥45歲者34例，＜45歲者16例。所有病例均有不同程度繼發(fā)性痛經(jīng)并進行性加重、月經(jīng)過多、經(jīng)期延長等臨床表現(xiàn)。其中伴有子宮增大者43例，有不同程度貧血者36例，貧血者平均血紅蛋白值（70.28±3.489）g／L，合并子宮肌瘤21例，合并盆腔異位結節(jié)18例，合并卵巢異位囊腫9例。有9例病程達10年以上，有23例因子宮過大、經(jīng)量過多繼發(fā)重度貧血被告知需手術治療。所有患者服藥前均接受診斷性刮宮，排除子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜癌等器質(zhì)性疾病，無內(nèi)外科疾病，肝、腎功能無異常，自愿要求藥物治療，部分患者既往有性激素類藥物治療史，但效果不佳，或孕三烯酮治療史因肝損害明顯而停藥。本次治療前3個月未用性激素類藥物。

2 方法

50例患者開始全部接受短期治療，口服米非司酮12.5mg／d，持續(xù)3個月后停藥，待月經(jīng)來潮第5天，繼續(xù)口服米非司酮12.5mg／d，連續(xù)3個月，總療程共6個月。于用藥前后測定血紅蛋白，B超測量子宮大小及子宮內(nèi)膜厚度。用藥前、后進行3次內(nèi)分泌功能測定，分別為治療前、治療3個月后及治療結束后，測定項目包括血清卵泡刺激素（FSH），黃體生成索（LH），催乳激素（PRL），孕酮（P）和雌二醇（E2）以及婦科檢查子宮大小及結節(jié)（如子宮后壁下段、子宮骶骨韌帶、子宮直腸陷凹等處結節(jié)）和附件包塊是否復發(fā)。服藥期間每月復查肝、腎功能，若肝、腎功能異常則停藥，并予保肝護腎治療。停藥后隨訪半年，觀察患者癥狀及體征改善情況。復發(fā)病例予長期治療，治療方案為每天口服米非司酮12.5mg，服藥期間每3個月復查肝、腎功能，6個月復查子宮內(nèi)膜厚度及內(nèi)分泌功能測定，若子宮內(nèi)膜厚度達到5mm，則停藥。

3 療效判定

治療效果分為3級：（1）完全緩解：疼痛癥狀得到緩解，盆腔結節(jié)觸痛消失。（2）部分緩解：疼痛程度得到減輕。盆腔結節(jié)范圍縮小，結節(jié)變軟，觸痛減輕。（3）復發(fā)：原有疼痛癥狀復發(fā)或加重，或盆腔結節(jié)觸痛進一步加重，或超聲檢查卵巢出現(xiàn)囊性腫塊，內(nèi)有稀疏或密集光點，持續(xù)存在時間在2個月以上［3］。

4 結果

50例患者均在服藥1個月后閉經(jīng)，痛經(jīng)癥狀消失。多數(shù)患者無消化道反應，少數(shù)出現(xiàn)食欲減退，但未影響繼續(xù)服藥，所有病例均無異常出血。短期治療結束后隨訪半年，其中6例患者絕經(jīng)，3例患者1個月后月經(jīng)復潮外，多數(shù)患者于停藥2個月后月經(jīng)復潮。月經(jīng)復潮后痛經(jīng)隨之出現(xiàn)，短期治療結束后，有34例患者在隨后半年的隨訪中痛經(jīng)較治療前明顯減輕，有10例患者痛經(jīng)又進行性加重，月經(jīng)量多，停藥半年后自愿接受長期治療，持續(xù)服藥時間均超過半年，最長者至發(fā)稿前仍在用藥，定期檢驗肝、腎功能無異常。有1例患者出現(xiàn)潮熱、出汗，因患者本人不愿停藥，給予補佳樂0.5mg／d口服，癥狀明顯緩解。短期治療年齡≥45歲的患者有效率高于年齡＜45歲者，兩者比較差異顯著（P＜0.01）。短期治療結束后，未服用任何抗貧血藥物，患者平均血紅蛋白由治療前（70.28±3.489）g／L，上升到治療后（105.56±10.529）g／L；子宮體積由治療前（95.23±10.25）cm 縮小到治療后（60.45±7.14）cm ；子宮內(nèi)膜厚度由治療前（9.28±1.32）mm減少到治療后（5.32±0.65）mm，差異顯著（P＜0.01）。差異有統(tǒng)計學意義。長期用藥組1年后E2值處于卵泡早期水平（148.52±40.12）nmol／L，P 值處于低水平（0.76±1.56）nmol／L。FSH、LH、PRL、T用藥前后無明顯變化。見表1。

表1 50例患者用藥結果

5 討論

子宮肌腺癥其發(fā)生發(fā)展與體內(nèi)雌孕激素水平有關［4］，有學者［5］從受體水平研究米非司酮對孕激素受體的影響，結果表明子宮肌瘤組織與子宮腺肌癥肌層組織中孕激素受體含量高于正常子宮肌層組織，因此高效孕激素或口服避孕藥治療無效。抗孕激素制劑米非司酮與孕酮受體的親和力比黃體酮強5倍，能阻斷內(nèi)源性孕激素的作用，并可抑制孕激素受體的轉錄和翻譯過程，直接影響組織中孕激素受體的數(shù)量，使靶組織中的孕激素受體含量降低，子宮體積減小。米非司酮在卵泡早期可直接抑制其發(fā)育，在中期還能抑制FSH和LH的分泌從而抑制卵泡的發(fā)育，也可直接作用于卵巢顆粒細胞促進其凋亡，增加閉鎖卵泡數(shù)，因此導致卵巢殘存卵泡的衰萎，造成閉經(jīng)［6］。米非司酮還有可能降低異位內(nèi)膜細胞表皮生長因子受體（EGFR）的自（旁）分泌而抑制異位內(nèi)膜的增殖，達到臨床上的治療目的［7］。

米非司酮最初是作為早孕的藥流藥物進入市場，近年來通過臨床研究已廣泛應用于異位妊娠保守治療、中晚期妊娠引產(chǎn)、胎盤植入、子宮內(nèi)膜異位癥、圍絕經(jīng)期功血等治療中。與以往治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物孕三烯酮、GnRH－a等相比，米非司酮具有價格低、易購買、肝損害小、能長期使用等優(yōu)點。其對月經(jīng)的抑制是可逆的，是否進入絕經(jīng)期或治療有效，取決于卵巢內(nèi)殘存的卵泡數(shù)量及卵巢的功能。本組短期治療結束后，年齡≥45歲的圍絕經(jīng)期患者中治療有效率達88.2%，這些患者免于手術切除子宮就能達到治療目的。雖然停藥半年后部分患者癥狀又復發(fā)，但繼續(xù)口服米非司酮治療仍然有效。而且對這些患者給予小劑量長期口服，所有患者均閉經(jīng)。長期用藥1年后，患者體內(nèi)雌激素一直維持在卵泡早期水平，雖然長期閉經(jīng)，但不引起骨質(zhì)疏松，許多患者可以堅持長期用藥。有1例患者出現(xiàn)潮熱、出汗等圍絕經(jīng)期癥狀，給予小劑量雌激素持續(xù)治療，癥狀緩解。因患者有持續(xù)小劑量雌激素刺激，而無孕激素對抗，每半年行B超檢查，若發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚度超過5mm，為停藥指標，為預防子宮內(nèi)膜病變，長期治療患者每半年停藥1次，待月經(jīng)來潮第5天繼續(xù)服藥。

通過臨床觀察，筆者認為應用小劑量米非司酮治療子宮肌腺癥安全、有效，不良反應少，值得臨床推廣。

［1］樂杰.婦產(chǎn)科學〔M〕.第6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：354－362.

［2］張信美，石一復.子宮腺肌癥206例臨床分析〔J〕.中華婦產(chǎn)科雜志，1998，33：434.

［3］王麗媛.用不同劑量米非司酮治療子宮肌腺癥的療效觀察〔J〕.中國醫(yī)藥指南，2011，9（14）：271.

［4］周應芳，麥永嫣，鄭淑蓉.子宮腺肌癥的發(fā)病原因和診治研究進展〔J〕.中華婦產(chǎn)科雜志，1995，30（8）：502－505.

［5］孫景禮，駱永風，范麗環(huán)，等.米非司酮對孕激素受體的影響〔J〕.中國航天工業(yè)醫(yī)藥，2000，2（2）：8－11.

［6］張雪蓮.酷氨酸、米非司酮和睪酮對大鼠顆粒細胞凋亡的影響〔J〕.生殖醫(yī)學雜志，1995，4（3）：142.

［7］王穎.米非司酮治療子宮肌腺癥的臨床研究〔J〕.中國實用醫(yī)藥雜志，2007，2（13）：60.