張俊嶺 李全恩

1 河北省衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院 053000 2 衡水市衛(wèi)生學(xué)校

慢性心力衰竭（chronic heart failure CHF）是一種臨床綜合征，是各種心臟疾患的終末階段，其預(yù)后較差，5年病死率高達(dá)50.0%以上［1］。CHF的病理生理機(jī)制極其復(fù)雜，大量研究表明細(xì)胞因子的異常在心衰的發(fā)病機(jī)制中起著主要的作用［2］。業(yè)已證明細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)成員腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）與左心室功能密切相關(guān)［3］，血清高敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs－CRP）水平的變化對(duì)于慢性心衰的病情程度、發(fā)展及預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)作用［4］。本文旨在探討氟伐他汀對(duì)CHF患者TNF－α、hs－CRP的影響及心功能的干預(yù)作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究入選患者共114例，均為2007年3月－2008年3月于我院心內(nèi)科住院的CHF患者，按紐約心臟病學(xué)會(huì)（NY H A）的心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，本組病例均為 Ⅱ～Ⅳ 級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%。按入院順序隨機(jī)分為干預(yù)組（常規(guī)治療＋氟伐他?。┖蛯?duì)照組（常規(guī)治療）。所有病例均除外惡性腫瘤、糖尿病、高脂血癥、慢性阻塞性肺病、妊娠、風(fēng)濕性心臟病、嚴(yán)重感染、肝腎功能異常等疾病。試驗(yàn)結(jié)束后有3例患者失訪，4例死亡（1例死于肺癌、3例因心衰加重死亡），2例因轉(zhuǎn)氨酶升高而停藥 ，3例未按要求服藥被剔除，最后共完成治療102例。其中男59例，女43例，平均年齡（52.3＋23.6）歲?；A(chǔ)疾?。簲U(kuò)張型心肌病24例、高血壓性心臟病28例、肥厚型心肌病4例、圍生期心肌病3例、心臟瓣膜病7例、缺血性心臟病36例。其中干預(yù)組50例、對(duì)照組52例。兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、心功能分級(jí)等無(wú)顯著性差異。

1.2 方法

1.2.1 化驗(yàn)檢查。患者入院后次日晨空腹化驗(yàn)心肌酶、血脂、血糖、電解質(zhì)、肝腎功能、TNF－α、hs－CRP。TNF－α測(cè)定采用ELASA法，參考值為0～200ng／L（晨間空腹采靜脈血4ml，分離血清，置于－20℃冰箱保存）。hs－CRP測(cè)定用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法，試劑盒由北京萬(wàn)泰德瑞診斷技術(shù)有限公司提供，參考值為0～3mg／L。均由專人嚴(yán)格按說明書操作。治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后復(fù)查上述指標(biāo)。

1.2.2 心功能檢查。兩組患者用藥前及用藥后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月分別查彩色多普勒心臟超聲（美國(guó)HDI－αTL3000彩色多普勒），要求2名超聲科醫(yī)師共同測(cè)值，測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.2.3 服藥方法。所有患者入院后均給予慢性心衰常規(guī)治療（如利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI、擴(kuò)血管藥），干預(yù)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用氟伐他?。ㄉ唐访簛磉m可，諾華公司生產(chǎn)）40mg／d，每晚8時(shí)服，療程6個(gè)月。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 不同心功能狀態(tài)時(shí) TNF－α、hs－CRP水平變化

見表1。隨著心功能損害程度加重，血漿TNF－α、hs－CRP水平升高更明顯，心功能Ⅳ級(jí)與Ⅱ級(jí)患者間有顯著性差異（P＜0.01），但Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)間無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

表1 不同心功能狀態(tài)時(shí)TNF－α、hs－CRP水平的比較（±s）

表1 不同心功能狀態(tài)時(shí)TNF－α、hs－CRP水平的比較（±s）

注：與心功能Ⅱ級(jí)比較：＊P＜0.01，＃P＞0.05。

心功能 NYHA分級(jí) n TNF－α（ng／L） hs－CRP（mg／L）Ⅱ級(jí) 16 160.0±35.0 3.98±1.06Ⅲ級(jí) 52 169.20±54.15＃ 4.22±0.51＃Ⅳ級(jí) 34 202.36±50.0＊ 5.90±1.0＊

2.2 兩組患者治療前、后主要指標(biāo)比較 見表2。兩組患者治療后TNF－α、hs－CRP水平較前均下降，兩組比較有顯著性差異（P＜0.01）。兩組患者治療后血脂水平均有不同程度的降低，干預(yù)組較對(duì)照組下降明顯（P＜0.01）。LVEF在治療后明顯升高，并在觀察期間呈穩(wěn)定增加趨勢(shì)，干預(yù)組比對(duì)照組升高更明顯（P＜0.01）。±s）

表2 兩組患者治療前、后主要指標(biāo)比較（

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者中有2例出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后自行恢復(fù)，未出現(xiàn)明顯肌痛及其他不良反應(yīng)。

3 討論

近十年來人們逐步認(rèn)識(shí)到心肌重塑引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變是CHF發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，而神經(jīng)激素－細(xì)胞因子的激活對(duì)心肌重塑起重要的觸法作用，心肌損傷的加重又進(jìn)一步激活神經(jīng)激素－細(xì)胞因子，形成惡性循環(huán)［5］。因此，當(dāng)代治療心力衰竭的關(guān)鍵是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，對(duì)細(xì)胞因子進(jìn)行干預(yù)，阻斷心肌重塑，從而延緩心衰的進(jìn)展，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

TNF－α是由激活的巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞等產(chǎn)生的一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的炎性細(xì)胞因子。心肌是TNF－α的靶組織，高水平的TNF－α對(duì)心肌有毒性作用，使心肌細(xì)胞收縮力下降、心肌肥大及心肌細(xì)胞纖維化，最終導(dǎo)致心功能不全。有研究發(fā)現(xiàn)心衰患者循環(huán)血中TNF－α水平隨著心功能損害程度加重而升高更明顯［2，6］。本研究顯示心功能Ⅳ級(jí)患者TNF－α水平明顯高于Ⅲ級(jí)和Ⅱ級(jí)患者，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。本研究觀察到干預(yù)組能顯著降低心衰患者血漿中TNF－α水平，同時(shí)改善心功能，提示TNF－α在心衰的病理機(jī)制中起重要作用。

C反應(yīng)蛋白是炎癥的一種敏感性非特異性急性反應(yīng)標(biāo)志物。C反應(yīng)蛋白可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶蛋白質(zhì)表達(dá)下降，一氧化氮分泌減少，而且能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制血管生成，從而引起心臟組織結(jié)構(gòu)的改變。有研究發(fā)現(xiàn)CRP濃度的變化可以作為慢性心力衰竭病情程度、發(fā)展、預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)［1］。hs－CRP較CRP更穩(wěn)定，具有高敏感性和精確性，能較好的反應(yīng)CRP的輕微改變，很少受其他因素影響，因此，hs－CRP的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯高于CRP。

近年研究表明，他汀類藥物具有一系列獨(dú)立于降脂作用以外的作用，如改善內(nèi)皮功能、防止心肌肥大、抗炎及抗氧化應(yīng)激、抑制腎素－血管緊張素系統(tǒng)［7］等作用。提示他汀類藥物可能有益于心衰的治療。氟伐他汀是第一個(gè)人工合成的含氟苯環(huán)和氮雜環(huán)、以活性形式存在的第二代羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有水溶性大、脂溶性低、口服吸收迅速完全等特點(diǎn)。本研究資料表明，CHF在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用氟伐他汀治療可以降低血清TNF－α、hs－CRP的水平，適度降低膽固醇水平，改善CHF患者的心功能。

當(dāng)然，筆者的研究還存在不足之處，比如觀察例數(shù)偏少，觀察時(shí)間短，有些炎性細(xì)胞因子不能檢測(cè)，膽固醇過低會(huì)否帶來其他副作用等，但現(xiàn)有的臨床觀察結(jié)果提示，氟伐他汀在CHF的治療中可能有益，進(jìn)一步的結(jié)論尚需大規(guī)模前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究提供更多的證據(jù)。

［1］ 尹芝蘭，趙水平.充血性心力衰竭患者血清C反應(yīng)蛋白的變化及辛伐他汀的干預(yù)作用〔J〕.中國(guó)醫(yī)師雜志，2003，5（9）：1225.

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［4］ Jianhui Zhu，Quyyumi AA，Norman JE，et al.Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C－reactive protein levels〔J〕.Am J Cardiol，2000，85：140－146.

［5］ 高潤(rùn)霖，吳宇，胡大一.心血管病治療指南和建議〔M〕.北京：人民軍醫(yī)出版社，2004：141－142.

［6］ 尹芝蘭，趙水平，周宏年.充血性心力衰竭患者的血清細(xì)胞因子的變化及辛伐他汀的干預(yù)作用〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2003，13（6）：47－51.

［7］ 齊洪濤，劉志華.他汀類藥物治療慢性心力衰竭的進(jìn)展〔J〕.心血管病學(xué)進(jìn)展，2006，27（2）：156－159.