邵嵐 宋正波 胡林 謝發(fā)君 婁廣媛 洪衛(wèi) 古翠萍 洪丹 林寶釵 張沂平

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率居惡性腫瘤之首[1]。肺癌中大約80%是非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）[2]。NSCLC預(yù)后較差，據(jù)美國2009年統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示5年生存率僅為16%左右，且超過40%-50%的NSCLC患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期[3]?；熃oNSCLC患者帶來了一定的生存獲益，但因?yàn)榛熕幬锏亩拘院鸵啄退幮?，患者往往?huì)因毒副反應(yīng)不能耐受而需要換藥或疾病進(jìn)展而需接受多線化療。培美曲塞等新的低毒化療藥物的出現(xiàn)增加了晚期NSCLC患者接受進(jìn)一步治療的機(jī)會(huì)。研究[4]顯示40%-60%的患者可以接受二線治療，20%-30%的患者會(huì)接受三線治療。已有多項(xiàng)研究[5-7]顯示二線化療會(huì)給患者帶來生存獲益和生活質(zhì)量的改善，INTEREST[8]和BR21[7]臨床試驗(yàn)也顯示吉非替尼和厄洛替尼可以帶來明顯的生存獲益。但是，目前除BR21研究納入部分三線治療患者外，還缺少大型前瞻性的研究和大樣本回顧性的分析來研究三線治療的意義[9,10]。對(duì)于晚期NSCLC三線治療的療效及預(yù)后因素分析是值得關(guān)注的問題?；诖吮狙芯拷M進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，旨在探討晚期NSCLC患者三線治療療效及與生存的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 連續(xù)性收集2006年1月1日-2011年10月30日在浙江省腫瘤醫(yī)院就診并具有完整隨訪資料的IIIb期和IV期NSCLC患者，其中二線治療失敗后進(jìn)入三線治療的共134例，其中19例因治療療效不詳而被排除，共115例患者納入本研究。115例NSCLC患者在一線及二線治療中接受靶向治療、單藥化療和雙藥聯(lián)合化療分別為3例（2.6%）、10例（8.7%）和102例（88.7%）及42例（36.5%）、28例（24.3%）和45例（39.2%）。115例患者按三線不同治療方案分成3組，包括靶向治療組（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）44例（38.3%）、單藥化療組39例（33.9%）及雙藥聯(lián)合化療組32例（27.8%)。靶向治療組：厄洛替尼20例，吉非替尼24例；單藥化療組：多西他賽19例，培美曲塞20例；雙藥聯(lián)合化療組：鉑類聯(lián)合培美曲塞15例，多西他賽13例，其它非鉑聯(lián)合4例。115例患者中僅不吸煙患者比例在3個(gè)治療組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045），其它臨床特征的分布在三組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。具體臨床特征分布見表1。

1.2 近期療效評(píng)價(jià) 靶向治療1個(gè)月后或化療2個(gè)周期后評(píng)估近期療效，對(duì)于療效穩(wěn)定或有效的患者，每2個(gè)月復(fù)查1次CT及其它影像學(xué)檢查。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）1.1評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）。近期有效率（response rate, RR）＝（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。 疾病控制率（disease control rate, DCR）＝（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。一二線治療疾病控制：一、二線治療療效均沒有PD。一二線治療進(jìn)展：一、二線治療任一療效為PD。

1.3 隨訪和生存分析 隨訪采用門診隨訪或電話方式，末次隨訪時(shí)間為2012年2月8日。三線治療生存期（overall survival, OS）定義為患者自三線治療開始至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）定義為患者自三線治療開始至明確為 PD的時(shí)間。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（common toxicity criteria, CTC）第3版評(píng)價(jià)不良反應(yīng)（0-IV度）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用 SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。臨床特征、療效和毒性反應(yīng)等比較采用卡方檢驗(yàn)。PFS和OS采用Kaplan-Meier法及Cox模型進(jìn)行預(yù)后分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效反應(yīng) 115例接受三線治療的患者中，單藥化療組39例，靶向治療組44例，雙藥聯(lián)合化療組32例。 所有患者療效均可評(píng)價(jià)，三組均無CR患者，單藥化療組、靶向治療組和雙藥聯(lián)合化療組分別有1例（2.6%）、8例（18.2%）和3例（9.4%）達(dá)到PR，DCR分別為51.3%（20例），75.0%（25例）和40.6%（13例），三組PR及DCR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組中位PFS分別為2.30個(gè)月、3.17個(gè)月和2.37個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045，圖1A）；三組中位OS分別為8.00個(gè)月、10.40個(gè)月和7.87個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.110，圖1B）。將單藥與雙藥合并為化療組，與EGFR-TKIs靶向治療組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，中位PFS分別為2.37個(gè)月和4.00個(gè)月（P=0.014，圖1C），中位OS分別為8.00個(gè)月和10.40個(gè)月（P=0.048，圖1D）。

2.2 毒性反應(yīng) 115例三線治療患者均可進(jìn)行毒副反應(yīng)評(píng)估。6例患者因嚴(yán)重的毒性反應(yīng)拒絕進(jìn)一步治療（1例感染，3例貧血，2例白細(xì)胞減少），4例患者從雙藥聯(lián)合化療組換至單藥化療組。III度/IV度毒性反應(yīng)總發(fā)生率為37.4%，其中EGFR-TKIs組為18.2% （8/44），單藥化療組為33.3%（13/39），雙藥聯(lián)合化療組為68.8%（22/32），三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。具體見表2。

2.3 預(yù)后因素分析 多因素分析結(jié)果顯示，三線治療前體能狀況（performance status, PS）評(píng)分（HR=2.61,P＜0.001）是三線PFS的獨(dú)立影響因素，PS評(píng)分在0分-1分的PFS明顯優(yōu)于2分的患者。三線治療前PS評(píng)分（HR=3.11,P＜0.001）、吸煙史（HR=1.86,P=0.011）和一二線治療療效（HR=1.61,P=0.044）是三線治療OS的獨(dú)立影響因素，PS評(píng)分0分-1分、既往不吸煙、一二線治療疾病控制的患者預(yù)后較好。見表3。

進(jìn)一步分析一二線治療療效對(duì)三線治療的影響，一二線治療疾病控制和進(jìn)展的中位OS分別為11.20個(gè)月和6.67個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.005，圖2A）。在一二線治療中有45例曾接受過靶向治療（一線3例，二線42例），分析發(fā)現(xiàn)既往靶向治療亞組療效為疾病控制和進(jìn)展的三線治療PFS分別為2.43個(gè)月和2.40個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.528，圖2B）。

3 討論

隨著新的高效而低毒的化療和靶向藥物的出現(xiàn)，患者在接受標(biāo)準(zhǔn)一、二線治療后越來越多的患者仍然有機(jī)會(huì)接受三線及以上治療。目前，EGFR-TKI在晚期NSCLC治療中已被證實(shí)有較好的臨床獲益，在臨床上也常用于二、三線治療[7,8]。2012年NCCN指南中晚期NSCLC的三線治療僅推薦厄洛替尼，指出其優(yōu)于最佳支持治療。在中國未使用過EGFR-TKIs的患者還可以選擇吉非替尼[11]。到目前為止，晚期NSCLC三線及以上治療方案中還沒有研究數(shù)據(jù)顯示細(xì)胞毒類化療藥物與靶向藥物在患者生存上的優(yōu)劣對(duì)比。

本研究納入115例三線治療患者，分析結(jié)果顯示三線治療前PS評(píng)分（P＜0.001）、吸煙史（P=0.011）和一二線治療療效（P=0.044）是生存的獨(dú)立預(yù)后因素，PS評(píng)分2分、有吸煙史及一二線治療進(jìn)展的患者預(yù)后較差。Girard等[10]回顧性分析了613例NSCLC化療患者，其中173例接受了三線治療（細(xì)胞毒藥物化療131例，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑42例），研究結(jié)果提示接受三線治療的最佳獲益人群是PS評(píng)分0分-1分（HR=0.81, 95%CI: 0.76-0.86,P=0.008）和一二線治療獲得疾病控制的患者（HR=0.47, 95%CI:0.33-0.67,P=0.001）。Scartozzi等[12]的回顧性研究也顯示二線治療療效是三線治療患者OS的影響因素（P=0.03）。這些結(jié)論也與我們的研究結(jié)果相符，PS評(píng)分較好的患者往往會(huì)接受多線的治療，本研究中PS 0分-1分的患者占67.8%也可能是影響預(yù)后的原因。本項(xiàng)研究中一二線治療療效對(duì)三線PFS和OS影響明顯，是獨(dú)立預(yù)后因素，這與Girard等[10]和Scartozzi等[12]的研究結(jié)果也符合，提示既往化療或靶向治療有效的患者進(jìn)展后應(yīng)該積極接受后續(xù)的治療。對(duì)既往一二線治療中曾接受過靶向治療的45例患者（一線3例，二線42例）分析顯示，既往靶向治療亞組療效獲疾病控制和進(jìn)展與三線治療PFS之間無關(guān)（P=0.528），表明既往化療的療效可能更能影響三線治療的療效，而靶向治療影響不大，其原因有待于進(jìn)一步探討。

表1 115例接受三線治療的IIIb期/IV期肺癌患者的臨床特征Tab 1 The clinical characteristics of 115 stage IIIb/IV lung cancer patients receiving third-line therapy

圖1 115例三線治療IIIb期/IV期肺癌患者的三線PFS/OS對(duì)比曲線。A：三組的PFS曲線；B：三組的OS曲線；C：靶向治療組與化療組的PFS曲線；D：靶向治療組與化療組的OS曲線。Fig 1 The third-line PFS/OS curves of 115 stage IIIb/IV lung cancer patients receiving third-line therapy. A: PFS curves of patients receiving third-line therapy between three groups； B: OS curves of patients receiving third-line therapy between three groups； C: PFS curves of patients receiving third-line therapy between EGFR-TKIs and chemothearpy； D: OS curves of patients receiving third-line therapy between EGFR-TKIs and chemothearpy. PFS: progression free survival； OS: overall survival.

圖2 115例三線治療IIIb期/IV期肺癌患者一二線治療疾病控制和進(jìn)展的三線OS/PFS的對(duì)比曲線Fig 2 The third-line OS(A) and PFS(B) curves of 115 stage IIIb/IV lung cancer patients received third-line therapy by response disease control and progression after first- and/or second-line therapy

表2 115例三線治療IIIb期/IV期肺癌患者的III度-IV度毒性反應(yīng)Tab 2 The toxic side effects of 115 stage IIIb/IV lung cancer patients receiving third-line therapy

表3 115例三線治療的IIIb期/IV期肺癌患者三線PFS和OS多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of PFS and OS (from the initiation of third-line treatment) for 115 stage IIIb/IV lung cancer patients receiving thirdline therapy

本研究中吸煙是影響預(yù)后的獨(dú)立因素（P=0.011），從不吸煙的患者較吸煙患者預(yù)后好。單藥組不吸煙的患者比例高于其余兩組（P=0.045）。進(jìn)一步的分析結(jié)果顯示單藥組、靶向治療組和雙藥聯(lián)合組不吸煙與吸煙患者的中位OS分別為10.67個(gè)月vs7.33個(gè)月，11.07個(gè)月vs9.43個(gè)月，10.17 個(gè)月vs7.03個(gè)月，兩兩比較后均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。因此，吸煙比例不同不足以對(duì)三組的OS產(chǎn)生明顯影響。

目前NSCLC二線及以上治療的臨床實(shí)踐原則多為單藥治療，因?yàn)閱嗡幍亩拘韵鄬?duì)小，患者在接受多線治療后耐受相對(duì)較差。但2009年的一項(xiàng)meta分析[13]顯示在NSCLC二線治療中，聯(lián)合鉑類治療與單藥治療的客觀有效率（objective response rate, ORR）分別為15.1%和7.3%（P=0.000,4），中位PFS分別為14周和11.7周（P=0.000,9），但兩組的OS無差異（P=0.32）。在毒性方面，III度-IV度血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性雙藥較單藥明顯（41% vs 25%, P＜0.000,1）。雖然二線治療雙藥與單藥治療相比并未延長OS且毒副作用較大，但在ORR及PFS上仍有優(yōu)勢。Chen等[14]的研究發(fā)現(xiàn)雙藥化療也是一種可行的方案，特別是在PS評(píng)分較好、一線或二線使用靶向藥物的情況下。在其它一部分研究[15,16]中聯(lián)合方案相對(duì)單藥而言O(shè)S也有一定的提高。目前，NSCLC患者能否在三線及以上治療中獲得可持續(xù)的PFS仍然沒有得到定論。考慮到順鉑和卡鉑的毒性和交叉耐藥，本研究三線聯(lián)合化療方案中大多數(shù)使用的是奧沙利鉑或奈達(dá)鉑。結(jié)果顯示聯(lián)合化療方案相對(duì)單藥方案的PFS和OS略好，但明顯不及靶向治療，且毒性明顯增加。單因素分析三種方案對(duì)中位PFS的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045），將化療單藥和雙藥組合并后與靶向組對(duì)比的單因素分析顯示，靶向組在PFS（P=0.014）和OS（P=0.048）方面均要優(yōu)于化療組。三線治療III度-IV度毒性反應(yīng)發(fā)生率為37.4%，其中靶向治療組為18.2%（8/44），單藥化療組為33.3%（13/39），雙藥聯(lián)合化療組為68.8%（22/32），提示靶向治療在三線治療中是可以優(yōu)先考慮的，這也與BR21研究[7]證實(shí)厄洛替尼在三線治療中可以為患者帶來生存獲益的結(jié)果符合。

綜上，臨床上選擇晚期NSCLC患者接受三線治療時(shí)可根據(jù)臨床特征如PS評(píng)分、吸煙史、一二線治療的療效等，在治療方案的選擇上可考慮靶向藥物或單藥化療。由于本研究為回顧性分析，樣本量相對(duì)偏小，結(jié)果有待進(jìn)一步大樣本和前瞻性研究證實(shí)。