戴 芳，王 麗，鞠海兵，趙璽龍，楊 倩，成友華，王 力，宋蜀伶，崔 靜，蔡 琳

垂體腺瘤繼發(fā)庫欣病病理分析

戴 芳，王 麗，鞠海兵，趙璽龍，楊 倩，成友華，王 力，宋蜀伶，崔 靜，蔡 琳

目的 探討垂體腺瘤的病理特征，分析其與庫欣病的關(guān)系。方法 對1例垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)腺瘤繼發(fā)庫欣病的臨床資料進行回顧性分析。結(jié)果 本例手術(shù)切除垂體腺瘤后送病理檢查，鏡下可見腫瘤細胞密集，彌漫排列或呈裂隙狀結(jié)構(gòu)，瘤細胞巢之間為血管豐富的纖細間質(zhì);免疫組化:垂體腺瘤ACTH陽性，胞漿著色，CD56、CgA、EMA、Syn、Vim胞膜和胞漿陽性，Ki-67核陽性。病理診斷為垂體ACTH腺瘤。結(jié)論 垂體腺瘤免疫組化檢測可作為功能性垂體腺瘤病理診斷的主要手段。垂體腺瘤分泌過多的ACTH是庫欣病的病因。

垂體腫瘤;垂體ACTH分泌過多;庫欣綜合征;病理學，臨床

垂體瘤是發(fā)生在垂體上的腫瘤，通常又稱為垂體腺瘤，來源于垂體前葉上皮細胞，是鞍內(nèi)最常見的腫瘤。絕大多數(shù)的垂體腺瘤均為良性腫瘤［1-2］，但由于垂體的特殊位置和重要的內(nèi)分泌功能，給患者造成嚴重的影響［3］。庫欣病是由于垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)腺瘤或細胞增生，刺激腎上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素(主要是皮質(zhì)醇)而所致病癥的總稱。本文對1例鞍底ACTH腺瘤繼發(fā)庫欣病患者的臨床資料進行分析，并結(jié)合文獻對該病的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、治療等方面進行總結(jié)，以提高其臨床和病理診斷水平。

1 資料與方法

1.1 病例資料 女，23歲，未婚未育。因向心性肥胖、雙下肢水腫2年，皮膚淤斑1年，加重伴頭暈、乏力2個月入院?；颊呔売?年前無明顯誘因出現(xiàn)胸、腹、頸、背部脂肪增厚，后臉部逐漸變圓，間斷出現(xiàn)雙下肢水腫，未引起重視。1年前出現(xiàn)全身淤斑，尤以下腹部及下腹兩側(cè)、四肢皮膚較多，無瘙癢、疼痛。近2個月來，出現(xiàn)頭暈、視物模糊、腰背酸痛、四肢乏力、心慌胸悶、氣喘癥狀，無咳嗽、咳痰、午后潮熱、腹痛、腹瀉等癥狀?；颊咦园l(fā)病以來，精神、飲食、睡眠差，大便正常，近2年來，小便4或5次/晚、體重增加10 kg。查體:一般情況差，慢性病面容，滿月臉，全身皮膚大片淤斑，下腹兩側(cè)有紫紅色條紋。雙下肢輕度水腫。醫(yī)技檢查:尿17-羥皮質(zhì)類固醇43．6 μmol，尿 17-酮類固醇 38．9 μmol，24 h 尿量3080 ml;大劑量地塞米松抑制試驗:血皮質(zhì)醇916．6 nmol/L(早晨 8 時)、663．8 nmol/L(下午 4時)、297．0 nmol/L(凌晨 0 時);ACTH 45．5 pmol/L(24 h)、2．3 pmol/L(早晨 8 時)、2．7 pmol/L(下午4時)、1．0 pmol/L(凌晨0時);24 h尿游離皮質(zhì)醇:服用大、小劑量地塞米松抑制實驗前48 h和24 h分別為2 490．1 nmol/L 和 2 037．3 nmol/L，服用大、小劑量地塞米松后24 h和48 h分別為3 943．9 nmol/L和6 478．3 nmol/L;卵泡刺激素(FSH)1．50 U/L，黃體生成 素 (LH)0．20 U/L，垂 體 泌 乳 素 (PRL)14．83 mU/ml，促甲狀腺激素(TSH)230 mU/L。垂體MRI示:蝶鞍擴大，鞍底向左側(cè)傾斜，鞍內(nèi)偏左側(cè)見稍長T1、中等T2信號影，呈中等度強化，信號不均，左側(cè)強化稍差，邊界尚可見，范圍2．4 cm×1．8 cm×1．2 cm，向上突入鞍池，視交叉無受壓，垂體柄變短，顯示欠清(圖1)?？紤]垂體腺瘤。腎上腺CT示:兩側(cè)腎上腺未見異常。入院診斷為:庫欣綜合征;繼發(fā)性高血壓;繼發(fā)性高脂血癥;垂體腺瘤?；颊咴趯Ш捷o助下行經(jīng)蝶竇入路手術(shù)，術(shù)中在鞍底可見到灰白色腫瘤組織，質(zhì)地軟，血供不豐富，腫瘤大小2．0 cm ×1．5 cm ×1．0 cm。切除組織送病理檢查。

1.2 方法 切除的手術(shù)標本均經(jīng)10%中性甲醛溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋切片，厚3 μm，HE染色，并采用 EnVision兩步法進行免疫組化染色，所用抗體 ACTH、CD56、CgA、EMA、Ki-67、Pan-CK、Syn、Vim、NSE及 SP試劑盒均為 Dako公司產(chǎn)品。

圖1 垂體MRI示蝶鞍內(nèi)偏左側(cè)可見結(jié)節(jié)狀中等強化的軟組織影，范圍 2．4 cm ×1．8 cm ×1．2 cm，向上突入鞍池

2 結(jié)果

2.1 病理檢查

2.1.1 肉眼所見:肉眼檢查送檢標本為碎組織數(shù)塊，總體積0．5 cm ×0．5 cm ×0．5 cm，質(zhì)軟，呈灰白或灰紅色。

2.1.2 鏡下觀察:鏡下可見腫瘤細胞密集，彌漫排列或呈裂隙狀結(jié)構(gòu)。瘤細胞大小一致，核呈橢圓形或圓形，核膜光滑，大部分核染色質(zhì)染色深、均勻，部分染色質(zhì)呈塊狀，淡染;未見核分裂象;瘤細胞巢間為血管豐富的纖細間質(zhì)(圖2A、B)。

2.1.3 免疫組化:垂體腺瘤ACTH陽性(圖2C)，胞漿著色，可見棕黃色顆粒。其他免疫組化標記物CD56、CgA、EMA、Syn、Vim 染色陽性，陽性部位為胞膜和胞漿。Ki-67核陽性，低增殖。Pan-CK陰性。

2.2 病理診斷:垂體ACTH腺瘤。

圖2 垂體腺瘤組織鏡下病理結(jié)果

3 討論

3.1 垂體腺瘤的分類 垂體腺瘤是發(fā)生在蝶鞍的腫瘤，分為功能性垂體腺瘤和無功能性垂體腺瘤。功能性垂體腺瘤可分泌不同激素，進而出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)［4-5］。目前根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和免疫組化染色方法對功能性垂體腺瘤進行分類，可分為PRL腺瘤，ACTH腺瘤，生長激素(GH)腺瘤，TSH腺瘤，促性腺激素腺瘤，包括FSH腺瘤和LH腺瘤?？蔀閱我患に匦曰蚨嗉に匦浴我患に匦韵倭鲚^常見的為PRL腺瘤，其次為GH腺瘤、TSH腺瘤、FSH/LH腺瘤和 ACTH 腺瘤［6-7］。

垂體腺瘤按腫瘤大小可分為微腺瘤(直徑＜10 mm)、大腺瘤(直徑＞10 mm)，大腺瘤可向鞍外伸展，無功能性垂體腺瘤和FSH/LH腺瘤均為大腺瘤，除因腫瘤增大引起占位性病變癥狀外，并無內(nèi)分泌相關(guān)癥狀，而功能性垂體腺瘤二者皆有。無功能性垂體腺瘤術(shù)前診斷困難，微腺瘤一般不出現(xiàn)臨床癥狀，只有腫瘤增大出現(xiàn)占位效應(yīng)時才可能被發(fā)現(xiàn)。

3.2 垂體腺瘤的診斷 ACTH腺瘤占垂體腫瘤的10% ～ 15%［8］，較少見。診斷主要采用 CT、MRI，MRI可診斷直徑＞3 mm的垂體微腺瘤，其精確度為75% ～95%［9］。垂體分泌的各種激素及其動態(tài)功能試驗對該病的診斷和鑒別診斷可提供一定的參考和療效判斷依據(jù)。但最終診斷應(yīng)取決于病理檢查，主要依靠光鏡所見和免疫組化檢查。本例垂體MRI示鞍底占位病變，考慮垂體腺瘤。病理檢查鏡下可見腫瘤細胞密集，彌漫排列或呈裂隙狀結(jié)構(gòu);瘤細胞大小一致，核呈橢圓形或圓形，核膜光滑，大部分核染色質(zhì)染色深、均勻，部分染色質(zhì)呈塊狀，淡染;未見核分裂象;瘤細胞巢間為血管豐富的纖細間質(zhì)。免疫組織化學標記瘤細胞ACTH陽性，胞漿著色，可見棕黃色顆粒。故ACTH腺瘤診斷明確。

3.3 庫欣病的分類和診斷 庫欣病是庫欣綜合征的主要類型。較常見，多見于成人，女性多于男性，兒童、青少年亦可患?。?0］。庫欣綜合征分為ACTH依賴性和非ACTH依賴性，前者最常見，占庫欣綜合征的80% ～85%，主要包括庫欣病和異位ACTH綜合征;后者占15% ～20%，主要包括腎上腺皮質(zhì)腺瘤和腎腺皮質(zhì)癌［11］。診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、醫(yī)技及病理檢查。本例有典型的向心性肥胖、雙下肢水腫、皮膚淤斑及高血壓;醫(yī)技檢查:尿17-羥皮質(zhì)類固醇、尿游離皮質(zhì)醇增高;MRI發(fā)現(xiàn) 2．4 cm×1．8 cm×1．2 cm的垂體瘤，手術(shù)切除后行病理檢查示:ACTH腺瘤，故庫欣病診斷明確。

3.4 庫欣病臨床表現(xiàn)的發(fā)生機制 庫欣病臨床表現(xiàn)主要由于皮質(zhì)醇分泌過多，引起代謝障礙和對感染抵抗力降低所致。主要有以下三方面:①向心性肥胖:由于皮質(zhì)醇一方面動員脂肪，使甘油三酯分解為甘油和脂肪酸，同時阻礙葡萄糖進入脂肪細胞，抑制脂肪的合成;另一方面又促進糖異生，使血糖增高，興奮胰島素分泌促進脂肪合成，使脂肪重新分布，導致向心性肥胖。②高血壓:由于糖皮質(zhì)激素有潴鈉、排鉀作用，還分泌鹽皮質(zhì)激素作用的去氧皮質(zhì)酮，使腎小管對Na+重吸收增加，K+、H+分泌增加，造成鈉潴留，細胞外液增多，進而導致高血壓與水腫;另外，皮質(zhì)醇增多，患者血漿腎素濃度增高，從而催化產(chǎn)生較多的血管緊張素Ⅱ，引起血壓增高。③皮膚淤斑:皮膚淤斑是蛋白質(zhì)過度消耗的現(xiàn)象，皮膚菲薄，毛細血管脆性增加，輕微的摩擦即可引起毛細血管出血而出現(xiàn)淤斑。④高血脂:由于皮質(zhì)醇加速脂肪組織的分解，并抑制其合成，使血中甘油三酯與游離脂肪酸增多，出現(xiàn)高脂血癥。⑤頭暈、視物模糊:臨床約10%垂體病變患者為ACTH大腺瘤，蝶鞍受侵蝕，并可有鞍外伸展，從而出現(xiàn)垂體瘤占位癥狀及視交叉受壓迫的表現(xiàn)(如頭暈、視物模糊)［11］。

3.5 垂體腺瘤與庫欣病的關(guān)系 功能性垂體腺瘤根據(jù)垂體細胞分泌激素的不同，表現(xiàn)出不同的神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，本例切除標本經(jīng)常規(guī)HE染色和免疫組化證實垂體腺瘤細胞為ACTH細胞，故庫欣病的病因是ACTH腺瘤，ACTH異常分泌過多是庫欣病的發(fā)病機制。

3.6 庫欣病的治療 手術(shù)是最理想的治療手段。垂體病變最多見者為ACTH微腺瘤，約見于50%的庫欣病患者，采用經(jīng)蝶竇入路切除垂體腺瘤后，大部分患者可治愈。據(jù)文獻報道，切除垂體腺瘤后，治愈緩解率為70% ～90%，復發(fā)率為6% ～25%［12］。少數(shù)患者手術(shù)后可復發(fā)，所以在術(shù)中將腫瘤切除的同時，需加瘤周垂體部分一并切除，防止復發(fā)［13-14］。如果術(shù)后復發(fā)可進行垂體放療或藥物治療，必要時行腎上腺次全切除術(shù)［15］。經(jīng)上述治療效果不滿意者可用腎上腺皮質(zhì)激素阻滯劑，必要時行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)。本例經(jīng)蝶竇入路切除垂體腺瘤后，病情逐漸好轉(zhuǎn)，向心性肥胖等癥狀減輕，精神狀態(tài)也有所好轉(zhuǎn)，血壓下降。

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Pathologic Analysis of Secondary Cushing Disease due to Pituitary Adenoma

DAI Fang1a，WANG Li1a，JU Hai-bing1a，ZHAO Xi-long1a，YANG Qian2，CHENG You-hua1b，WANG Li1a，SONG Shuling1a，CUI Jing1a，CAI Lin1a(1．Kunming General Hospital of Chengdu Military Area Command a．Department of Pathology;b．Department of radiology，Kunming 650032，China;2．Department of Pathology，The First People's Hospital of Kunming，Kunming 650000，China)

Objective To explore the pathologic characteristics of pituitary adenoma and analyze the relationship between pathologic types of pituitary adenoma with cushing disease．Methods A clinical data of pituitary promote adrenal cortical hormone(ACTH)adenoma combined with cushing disease was retrospectively analyzed．Results Dense，diffuse arrangement or slit-shaped tumor cells were found under microscope by pathologic examination after surgical ablation with vascular rich fine interstitial in tumor cell nests;Immunohistochemistry showed pituitary adenoma ACTH was positive，cytoplasm shading，CD56，CgA，EMA，Syn，Vim cell membrane and the cytoplasm positive，and Ki-67 nuclear positive．The pathological diagnosis proved it pituitary adenoma of ACTH．Conclusion Immunohistochemical detection for pituitary adenoma is a main means as functional pituitary adenoma pathology diagnosis．Pituitary adenomas which secreted excessive ACTH is the pathogeny for cushing disease．

Pituitary neoplasms;Pituitary ACTH hypersecretion;Cushing syndrome;Pathology，clinical

R584;R365

A

2095-140X(2012)08-0023-04

10．3969/j．issn．2095-140X．2012．08．007

2012-05-04 修回時間:2012-05-30)

云南省自然科學基金資助項目(2002C0024Q)

650032昆明，成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院病理科(戴芳、王麗、鞠海兵、趙璽龍、王力、宋蜀憐、崔靜、蔡琳)，放射科(成友華);650032昆明，昆明市第一人民醫(yī)院病理科(楊倩)

蔡琳，電話:13888596523