李 衛(wèi)，么春艷，王 茵

(浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，浙江杭州310013)

認(rèn)知功能由多個(gè)認(rèn)知域構(gòu)成，包括定向、注意、記憶、計(jì)算、分析、綜合、理解、判斷等，其中某一個(gè)認(rèn)知域發(fā)生障礙就稱為該認(rèn)知域障礙，多個(gè)認(rèn)知域發(fā)生障礙則稱為認(rèn)知功能障礙［1］。隨著我國(guó)逐漸步入老齡化社會(huì)，隨齡增長(zhǎng)的認(rèn)知功能障礙，如阿爾茨海默綜合癥(Alzehimer Disease，AD)［2］、血管性癡呆(Vascular Dementia，VaD)［3］等引發(fā)的老年人認(rèn)知功能障礙已經(jīng)成為公共健康問(wèn)題，嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量。而且現(xiàn)代社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)越激烈，生活壓力逐漸增大，精神性疾病(精神分裂癥［4］、抑郁癥［5］和癲癇［6］等)導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙也隨之上升。總之，認(rèn)知功能障礙已嚴(yán)重危害人類健康，影響生活質(zhì)量，如何改善認(rèn)知功能成為亟待解決的社會(huì)和醫(yī)學(xué)問(wèn)題之一。

導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的原因很多，N-甲基-D-天門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate，receptor，NMDAR)功能紊亂是其中重要原因之一。近年來(lái)，科研工作者對(duì)NMDAR不同亞單位的特性以及各配體結(jié)合位點(diǎn)的功能特征進(jìn)行了深入探討［7］，NMDAR成為篩選治療認(rèn)知功能障礙有效藥物的新靶點(diǎn)。目前，關(guān)于NMDAR拮抗劑的研究已取得較大發(fā)展，從競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑到亞型高選擇性非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，這些新型藥物的安全性得到很大提高，但其毒性作用卻不容忽視，同時(shí)較低的口服吸收率也限制了其推廣應(yīng)用［8］。因此從營(yíng)養(yǎng)學(xué)角度研究營(yíng)養(yǎng)素和植物化學(xué)物如何調(diào)節(jié)NMDAR活性，進(jìn)而改善、延緩或阻止人類認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展有很大優(yōu)勢(shì)和發(fā)展空間。本文對(duì)通過(guò)調(diào)節(jié)NMDAR活性及其蛋白表達(dá)來(lái)改善人類認(rèn)知功能，且在人類日常膳食中含量較豐富的營(yíng)養(yǎng)素和植物化學(xué)物做一綜述。

1NMDA受體

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)興奮性突觸反應(yīng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，NMDAR是谷氨酸的離子型受體，能與其結(jié)合并發(fā)揮生理效應(yīng)。NMDAR主要分布于大腦皮層、海馬、丘腦、紋狀體、小腦及腦干的突觸前膜和突觸后膜上，在突觸可塑性以及突觸傳遞方面起著重要作用［7］。迄今為止，已經(jīng)通過(guò)分子克隆鑒定出七種NMDAR亞單位，包括NR1、NR2A～D和NR3A～B。功能性的NMDAR是由NR1亞單位和一種或多種NR2亞單位構(gòu)成的異四聚體，其晶體結(jié)構(gòu)是N1/N2/N1/N2［9］。NR1亞基為功能性亞基，是組成離子通道必不可少的組分，對(duì)NR2亞基在區(qū)域分布及亞型表達(dá)起調(diào)控作用［10］。NR2亞基是調(diào)節(jié)亞基，NR2A亞單位可能成為治療某些神經(jīng)精神性疾病的新靶點(diǎn)，如癲癇［11］和精神分裂癥［12］;NR2B 亞單位與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)［13］;NR2C亞單位能增強(qiáng)NMDAR對(duì)鋅離子濃度的敏感性［14］。NR3亞基在NMDAR中主要發(fā)揮抑制作用，NR3A亞單位在早期神經(jīng)元分化、遷移和突觸成熟的過(guò)程中起重要作用［15-16］。NR3亞基與NR1和NR2亞基組裝在一起形成NR1/NR2/NR3的聚合體具有更低的單通道電導(dǎo)、鈣離子通透性以及鎂離子阻斷特性［17］。

NMDAR的所有亞基均有類似的跨膜結(jié)構(gòu)(圖1［7］)，N 末端位于細(xì)胞外，C 末端位于細(xì)胞內(nèi)，中間由3個(gè)跨膜片段，即TM1、TM3和TM4，以及一個(gè)位于TM3與TM4之間的發(fā)卡環(huán)(TM2)構(gòu)成，TM2是組成離子通道的主要部分。C端的大小依賴于不同的亞基構(gòu)成，它具有多個(gè)可與細(xì)胞內(nèi)蛋白相互作用的結(jié)合位點(diǎn)。激活NMDAR需要同時(shí)結(jié)合兩種激動(dòng)劑，即谷氨酸和甘氨酸(或D-絲氨酸)，谷氨酸的結(jié)合位點(diǎn)位于NR2亞基，而甘氨酸的結(jié)合位點(diǎn)位于NR1或NR3亞基［18-19］，直接激活谷氨酸位點(diǎn)會(huì)引起興奮毒性，而激活甘氨酸位點(diǎn)是一個(gè)可行的方法［20］。

圖1 NMDA受體的配點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)［7］Fig.1 Potention sites for ligand binding at NMDARs［7］

2 NMDA受體及其亞單位在認(rèn)知功能中的作用

1973 年，Bliss等［21］提出短暫、多次、高頻率的刺激海馬區(qū)突觸前膜，可導(dǎo)致該突觸強(qiáng)度持續(xù)增強(qiáng)，維持?jǐn)?shù)小時(shí)，數(shù)天甚至數(shù)周，此現(xiàn)象被稱為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)。LTP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的一種模式，是記憶形成和鞏固過(guò)程中神經(jīng)元活動(dòng)的客觀指標(biāo)［22-23］，近30年來(lái)，大腦海馬 LTP一直作為在突觸水平衡量哺乳動(dòng)物記憶能力的金指標(biāo)［24］。NMDAR在海馬發(fā)育早期即參與了LTP的建立，其功能異常會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。在靜息電位下，NMDAR通道有Mg2+阻斷，處于非激活狀態(tài)。激活NMDAR必須具備兩個(gè)條件［24］:在 AMPA受體(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zoleppropionate，AMPAR)協(xié)助下打開(kāi)Na+通道，促使突觸后膜局部發(fā)生去極化，移開(kāi)Mg2+;突觸前膜釋放的谷氨酸與NMDAR結(jié)合后，激活Ca2+通道，胞內(nèi)Ca2+增加，繼而引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終改變突觸后膜的性質(zhì)，建立LTP。LTP產(chǎn)生后，突觸后膜釋放一些逆向信使分子作用于突觸前膜，增強(qiáng)谷氨酸的釋放，維持 LTP［25］。

NMDAR對(duì)認(rèn)知功能的重要的作用尤其體現(xiàn)在學(xué)習(xí)和空間記憶能力方面［26］，若阻斷NMDAR會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)程或短時(shí)程記憶缺失［27-28］。通過(guò)基因敲除技術(shù)證明，NR1、NR2A或NR2B亞基缺失都不同程度的導(dǎo)致小鼠學(xué)習(xí)和空間記憶能力障礙以及影響LTP形成［29-31］。NR2 亞單位增強(qiáng)突觸可塑性［32］，NR3 亞單位調(diào)節(jié)突觸成熟［33］。Clayton研究發(fā)現(xiàn)老齡大鼠較青年大鼠腦內(nèi)NR2B亞基mRNA及其蛋白質(zhì)都明顯減少［34］，在一定范圍內(nèi)NR2B亞基的過(guò)表達(dá)則表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶力增強(qiáng)［35］。

適度激動(dòng)NMDAR對(duì)認(rèn)知、記憶具有積極作用，但若谷氨酸釋放過(guò)多或過(guò)度激動(dòng)NMDAR，將導(dǎo)致神經(jīng)元損傷以及認(rèn)知功能障礙等一系列興奮毒性，如中風(fēng)、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、疼痛等［13］。

3 營(yíng)養(yǎng)素和植物化學(xué)物作用于NMDA受體改善認(rèn)知功能障礙

3.1 營(yíng)養(yǎng)素提高NMDA受體功能

1997年Magnusson［36］研究表明限制飲食的26月老齡鼠，其認(rèn)知能力僅次于正常飲食的3月齡鼠，高于正常飲食的10月齡鼠。自此之后，掀起了從營(yíng)養(yǎng)學(xué)角度研究攝入營(yíng)養(yǎng)素改善認(rèn)知功能障礙的研究熱潮。近年來(lái)研究者發(fā)現(xiàn)某些脂肪酸、維生素以及礦物質(zhì)等可直接作用于NMDAR，增強(qiáng)NMDAR亞單位活性及其蛋白表達(dá)，進(jìn)而改善認(rèn)知功能。

3.1.1 脂類 AD基因過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因大鼠若缺乏n-3多不飽和脂肪酸，將導(dǎo)致海馬區(qū)NR2A、NR2B和NR1亞基功能低下以及皮層區(qū)Ca2+蛋白激酶活性降低。但是正常大鼠缺乏n-3多不飽和脂肪酸，對(duì)其認(rèn)知功能影響甚微［37］。Chytrova［38］和 Moreira 等［39］則發(fā)現(xiàn)給予富含DHA(二十二碳六烯酸)的食物可有效提高成年鼠的谷氨酸能系統(tǒng)、突觸可塑性以及軸突增長(zhǎng)速度進(jìn)而提高學(xué)習(xí)和空間記憶能力，說(shuō)明多不飽和脂肪酸不僅能改善老齡鼠及AD過(guò)表達(dá)鼠的認(rèn)知功能障礙，同時(shí)也能提高正常成年鼠的認(rèn)知能力。也有研究發(fā)現(xiàn)飽和高級(jí)脂肪酸軟脂酸(棕櫚酸)的?；饔媚苄揎桸MDAR和AMPAR，進(jìn)而提高學(xué)習(xí)能力［40］。此外，高膽固醇可增強(qiáng)突觸可塑性使小鼠在水迷宮實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出色［41］，而高脂肪攝入則損傷突觸可塑性進(jìn)而導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力下降［42］。因此日常膳食中應(yīng)控制脂肪的攝入，而適量不飽和脂肪酸對(duì)維持認(rèn)知功能很有效。

3.1.2 產(chǎn)能營(yíng)養(yǎng)素 蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物是三大產(chǎn)能營(yíng)養(yǎng)素，能量是維持機(jī)體正常生理功能所必須的。一系列研究表明限制三大營(yíng)養(yǎng)素(60%正常喂養(yǎng))的攝入能促進(jìn)谷氨酸與NMDAR［3H］位點(diǎn)結(jié)合［43］，增強(qiáng) LTP［44］、突觸可塑性［45］、NR1［44］、NR2A以及NR2B亞基功能［45］，從而提高小鼠的認(rèn)知能力。肥胖本身可能對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響［46］，對(duì)肥胖小鼠限制產(chǎn)能營(yíng)養(yǎng)素的攝入會(huì)增強(qiáng)NR2A亞基和NR2B亞基的表達(dá)，但對(duì)正常小鼠并無(wú)此效果［47］。因此限制產(chǎn)能營(yíng)養(yǎng)素的攝入能否提高認(rèn)知能力還存在爭(zhēng)議，需要深入研究。

3.1.3 礦物質(zhì) Zn2+對(duì)神經(jīng)元分化、成熟以及突觸發(fā)生起重要作用［48］。幼鼠在出生前或出生后早期，缺Zn2+將導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷，這與 NMDAR 有關(guān)［49］。Chowanadisai等［49］喂養(yǎng)孕鼠缺鋅食物，在幼鼠出生后第二天NR1、NR2A和NR2B亞單位的表達(dá)低于正常飲食鼠，出生后65天NR1亞單位仍低水平表達(dá)。弱智兒童及AD患者頭發(fā)和血清中鋅含量明顯偏低［50-51］。此外，Zn2+是 NMDAR 變構(gòu)抑制劑，以納摩爾濃度選擇性結(jié)合于NR2A亞單位的N端，能抑制NMDAR過(guò)度激動(dòng)引起的興奮毒性［52］。所以孕婦、嬰幼兒以及老年人要注意鋅的攝入，多食含鋅量高的食物，如海產(chǎn)品、紅色肉、肝臟、蛋類和花生等。

NMDAR過(guò)度激活是導(dǎo)致遲發(fā)型神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵，作為天然的NMDAR拮抗劑—Mg2+，可以有效抑制NMDAR活性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Mg2+(1.0～3.0mmol/L)可對(duì)NMDAR興奮毒性損傷起保護(hù)作用，且濃度為2.0mmol/L時(shí)保護(hù)作用最明顯［53］。不僅如此，Mg2+抑制NMDAR誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元凋亡與時(shí)間窗有一定的關(guān)系［54］，因此在重型顱腦損傷治療中應(yīng)盡早使用鎂劑。

3.1.4 維生素 早期的研究表明幼鼠和成年小鼠若缺乏維生素A將導(dǎo)致海馬區(qū)LTP功能下降以及空間學(xué)習(xí)能力和記憶力障礙，尤其在海馬發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期，這種損傷是不可逆的［55-56］。最新報(bào)道妊娠期間缺乏維生素A會(huì)影響出生后幼鼠的學(xué)習(xí)及空間記憶能力，這與NR1亞基表達(dá)受限有關(guān)［57］。建議要多食富含維生素A的食物，如動(dòng)物肝臟、魚(yú)肝油、奶制品、蛋類以及深色蔬菜，孕婦尤其要注意維生素A的攝入。

3.2 植物化學(xué)物作用于NMDA受體改善認(rèn)知功能障礙

植物化學(xué)物是植物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，除個(gè)別是維生素的前體物外均為非營(yíng)養(yǎng)素物質(zhì)，廣泛存在于果蔬和谷物中。迄今為止，天然存在的植物化學(xué)物總量約為6～10萬(wàn)種，主要分為類胡蘿卜素、植物固醇、皂苷、芥子油苷、多酚(類黃酮和花青素類)、蛋白酶抑制劑、單萜類、植物雌激素、硫化物和植酸［58］。其中，多酚類化合物由于具有抗氧化、抗炎、抗癌以及保護(hù)心血管等生理活性，已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。近年研究表明多酚化合物在防治人類慢性?。?9］及神經(jīng)退行性疾病引發(fā)的認(rèn)知功能障礙［60］等方面有良好作用。多酚類化合物提高認(rèn)知作用的機(jī)制主要包括抗氧化損傷［61］、抗淀粉樣蛋白沉積［62］、調(diào)節(jié)信號(hào)通路［63］、調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶以及蛋白激酶等酶的表達(dá)［64］等。下面僅對(duì)以NMDAR為靶點(diǎn)提高人類認(rèn)知功能的果蔬中多酚類化合物做一總結(jié)。

3.2.1 膳食黃酮類 多酚類化合物能預(yù)防興奮毒性的功能吸引了眾多學(xué)者對(duì)其進(jìn)行深入研究，其中研究最多的是膳食黃酮類改善認(rèn)知功能［65］。黃酮類化合物包括黃酮、黃烷醇、異黃酮、雙氫黃酮、雙氫黃酮醇、黃烷酮、花色素、查耳酮、色原酮等類別［66］。

槲皮素及其苷類為植物界分布最廣、最多的黃酮類化合物，蘆丁在蕎麥、山楂果以及桑葚等中含量豐富，近年研究發(fā)現(xiàn)它們能預(yù)防地塞米松導(dǎo)致的NMDAR表達(dá)受限和認(rèn)知功能障礙［67］。Coultrap等［68］發(fā)現(xiàn)越橘提取物能增強(qiáng)NR2B亞單位上的絡(luò)氨酸殘基的磷酸化，使喂養(yǎng)越橘提取物的24月老齡鼠LTP增長(zhǎng)高于4月齡正常喂養(yǎng)鼠，進(jìn)而改善認(rèn)知功能障礙。密橘黃素廣泛分布于柑橘、甜橙、柚子等水果中，Nakajima等研究表明密橘黃素能逆轉(zhuǎn)MK-801導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙［64］。

染料木黃酮廣泛存在于大豆及其制品中，屬于異黃酮類化合物，具有多種生物活性。近年又發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以直接抑制NMDAR活性的作用，這種抑制興奮毒性作用具有濃度和電壓依賴雙向調(diào)節(jié)機(jī)制以及非競(jìng)爭(zhēng)性［69］的特點(diǎn)。金絲桃苷(槲皮素-3-O-β-D)可以抑制NR2B亞單位表達(dá)［70］，保護(hù)由于NMDAR過(guò)度激動(dòng)導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷及凋亡。

3.2.2 非黃酮多酚類 白藜蘆醇是一種非黃酮多酚類化合物，廣泛分布于葡萄、桑葚、花生以及紅酒中，具有抗腫瘤、抗心血管疾病、抗氧化損傷等作用。Zhang等［71］研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能降低 AMPAR/NMDAR介導(dǎo)的興奮性突觸后電流的頻率以及幅度，從而改善腦缺血造成的認(rèn)知功能損傷。徐春陽(yáng)等［72］研究白藜蘆醇苷通過(guò)調(diào)節(jié)NR2B亞單位蛋白表達(dá)而發(fā)揮抗酒精中毒作用，改善酒精導(dǎo)致的大鼠認(rèn)知功能的損害。Chen等［73］研究發(fā)現(xiàn)在大鼠心室內(nèi)注射NMDA前，預(yù)先給予和厚樸酚或茶多酚，動(dòng)物行為得到明顯改善。

3.2.3 其它 高麗參具有多種滋補(bǔ)功效，一直是高檔保健品的重要組分。研究表明，高麗參提取物人參皂苷Rg1能增強(qiáng)NR2A以及NR2B亞單位及其蛋白的表達(dá)，改善AD引起的認(rèn)知功能障礙［74］。同時(shí)高麗參提取物Rg3(R)、Rg3(S)以及Rg5/Rk1還能抑制NMDAR過(guò)度激動(dòng)引起的興奮毒性［75］。另一保健食品葛根提取物葛根素通過(guò)增加海馬區(qū)NR2A和NR2B亞基的表達(dá)來(lái)提高缺氧缺血型新生大鼠成年后的學(xué)習(xí)記憶能力［76］。

4 展望

目前已證實(shí)，認(rèn)知功能受損存在由輕度認(rèn)知障礙向癡呆緩慢發(fā)展及惡化的階段，因此對(duì)認(rèn)知功能障礙早期的干預(yù)顯得尤為重要。NMDAR已經(jīng)成為研究退行性疾病以及精神性疾病治療藥物的新靶點(diǎn)，相比NMDAR激動(dòng)劑和拮抗劑的副作用，營(yíng)養(yǎng)素和植物化學(xué)物在改善認(rèn)知功能障礙方面顯現(xiàn)出極大優(yōu)勢(shì)。對(duì)具有調(diào)節(jié)NMDAR活性及其蛋白表達(dá)的各種營(yíng)養(yǎng)素及植物化學(xué)物進(jìn)行深入研究，將有望開(kāi)發(fā)以NMDAR為靶點(diǎn)的新的保健食品。

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