王 健

(常熟市第五人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 常熟 215500)

胃癌是常見的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)排名第四，全球每年約有93.3萬新發(fā)病例，同時(shí)約有70萬人死于胃癌[1]。相當(dāng)一部分胃癌患者就診時(shí)已屬晚期，化療是治療晚期胃癌最重要的治療方法[2]。臨床上用于晚期胃癌化療的方案較多，我科于2007年8月至2009年7月采用FOLFOX方案治療23例局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌，分析其近期療效及相關(guān)毒副反應(yīng)，結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 23例局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌，年齡35～72歲，中位年齡51歲，男13例，女10例，其中局部進(jìn)展期胃癌8例，轉(zhuǎn)移性胃癌15例；低分化腺癌19例，印戒細(xì)胞癌4例；一線治療10例，二線治療13例。所有病例均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，都有可測(cè)量病灶，能夠客觀評(píng)價(jià)療效，預(yù)期生存期＞3個(gè)月，KPS評(píng)分＞60分，各重要臟器功能基本正常。

1.2 治療方法 采用FOLFOX方案化療：奧沙利鉑(L-OHP)85 mg/m2靜滴2 h第1天，亞葉酸鈣(CF)200 mg/m2靜滴2 h第1天，5-Fu 400 mg/m2靜推緊隨亞葉酸鈣后第1天，5-Fu 1500 mg/m2微泵持續(xù)靜滴46 h。每2周為1個(gè)周期，連用4個(gè)周期評(píng)價(jià)療效。

1.3 評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn) 療效按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行評(píng)價(jià)。分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，CR+PR為總有效率。毒性按WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生存分析采用Kaplan-Meier方法。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 全組患者共完成141個(gè)周期，平均每例患者6.13個(gè)周期。23例中CR1例，PR 8例，SD 10例，PD 4例，有效率為39.1%。中位TTP為5.4個(gè)月，中位生存期為10.6個(gè)月，生存曲線見圖1。初治患者有效率為50.0%(5/10)，復(fù)治患者有效率為30.8%(4/13)，見表1。

表1 初治和復(fù)治患者臨床療效評(píng)價(jià)[例(%)]

2.2 毒副反應(yīng) 全組毒副反應(yīng)以骨髓抑制、消化道反應(yīng)及感覺神經(jīng)毒性為主。但大多反應(yīng)較輕，除一例出現(xiàn)Ⅳ度白細(xì)胞減少，其余患者未有Ⅳ度毒副反應(yīng)發(fā)生。無治療相關(guān)死亡，見表2。

圖1 23例局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者生存曲線

表2 FOLFOX方案治療局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌毒副反應(yīng)[例(%)]

3 討 論

FOLFOX方案中包含奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣三種藥物。奧沙利鉑是第3代鉑類藥物，以DNA為靶作用部位，阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，血液學(xué)毒性較輕，周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，但可逆，并且與DDP無交叉耐藥性。氟尿嘧啶是經(jīng)典化療藥物之一，抗瘤譜廣，進(jìn)入人體，使胸苷酸合成酶失活，不能合成脫氧胸苷酸，也就不能合成DNA[4]。亞葉酸鈣是氟尿嘧啶的生化調(diào)節(jié)劑，與氟尿嘧啶合用，可提高氟尿嘧啶的作用。FOLFOX方案首先被應(yīng)用于腸癌的治療。de Gramont等[5]報(bào)道了FOLFOX方案治療晚期腸癌，較原先的5-Fu/LV方案明顯提高了緩解率(51%：22%，P＝0.0001)和延長了無進(jìn)展生存期(9個(gè)月：6.2個(gè)月，P＝0.0003)。

目前，奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu/LV作為一線方案治療轉(zhuǎn)移性腸癌已被廣泛接受[6]。胃癌的化療卻沒有所謂的“金標(biāo)準(zhǔn)”。胃癌對(duì)化療藥物原發(fā)耐藥天然抗藥多，且易獲得抗藥或耐藥(MDR)。臨床上加大劑量用藥未必增效[7]。Wagner等[8]已經(jīng)證實(shí)晚期胃癌接受聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療，與單純最佳支持治療相比更有明顯的生存優(yōu)勢(shì)。2～3種藥物聯(lián)合最為合適，已達(dá)成共識(shí)。REAL-2試驗(yàn)證明在治療晚期胃癌時(shí)，奧沙利鉑療效不遜于順鉑[9]。Louvet等[10]報(bào)道每兩周重復(fù)一次的奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶與亞葉酸鈣方案治療晚期胃癌，總有效率41%，并有兩例完全緩解。嚴(yán)冬等[11]也曾報(bào)道類似方案治療晚期胃癌，有效率為43.8%。亦有學(xué)者[12]認(rèn)為FOLFOX4方案治療晚期胃癌療效肯定，不良反應(yīng)較輕，可作為一線方案或DF、ECF化療失敗后二線方案。

本組共有23例局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者采用FOLFOX方案化療。使用藥物的順序參照mFOLFOX6。因胃癌患者身體總體條件不如腸癌患者，因此持續(xù)泵入的氟尿嘧啶總量由標(biāo)準(zhǔn)mFOLFOX6方案的2400 mg/m2減少為1500 mg/m2。本研究總有效率為39.1%，與國內(nèi)外報(bào)道相接近。一般認(rèn)為，初治患者的癌細(xì)胞耐藥性不強(qiáng)，對(duì)化療藥物相對(duì)敏感，治療效果較好；復(fù)治患者因多耐藥基因表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致藥物敏感性較差，治療效果相對(duì)較差。分層分析本組患者療效，初治患者有效率為50.0%(5/10)，復(fù)治患者有效率為30.8%(4/13)，兩組療效比較P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與國內(nèi)付明明等[13]研究結(jié)果不同，其中原因可能與本組患者例數(shù)較少有關(guān)?，F(xiàn)在已有學(xué)者研究將FOLFOX方案用于晚期胃癌的新輔助化療，給原本無法手術(shù)切除的胃癌患者提供手術(shù)機(jī)會(huì)，并取得較為滿意的結(jié)果[14]。本組患者雖療效較好，但因具體病情及患者意愿等原因，無一例再次接受手術(shù)治療，實(shí)屬遺憾。

FOLFOX方案不良反應(yīng)輕微，這在大腸癌的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。但胃癌患者一般情況及化療耐受性均不及腸癌患者[15]，化療毒副反應(yīng)對(duì)患者的影響值得重視。本項(xiàng)研究患者主要不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、惡心嘔吐，程度均較輕，分別予以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、5-羥色胺受體阻滯劑處理后可恢復(fù)。奧沙利鉑所致感覺神經(jīng)毒性發(fā)生比例較高，主要表現(xiàn)為手足麻木、冷刺激后有觸電樣感覺。此項(xiàng)副反應(yīng)為可逆，囑患者注意防寒保暖，均能忍受。未有喉痙攣、呼吸困難的情況發(fā)生。其他副反應(yīng)如貧血、血小板減少等大都為Ⅰ～Ⅱ度，對(duì)癥處理后一般不影響化療。本組23例患者均采用PICC置管或頸靜脈置管，這樣避免藥物滲出、化療藥物所致靜脈炎等不良反應(yīng)。

本研究表明FOLFOX方案治療晚期胃癌療效肯定，副反應(yīng)較輕，患者耐受性好，值得臨床進(jìn)一步推廣。

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